Los medicamentos basados en sofosbuvir suponen un importante paso adelante para los enfermos de hepatitis C, ya que comportan unos porcentajes de curación superiores al 90 %. El virus de la hepatitis C es uno de los principales agentes infecciosos mortales en todo el mundo y afecta desproporcionadamente a grupos vulnerables como personas que se inyectan drogas o tienen VIH/sida [1]. Incluso después de conceder descuentos sobre una lista de precios de EE UU de alrededor de US$90.000 (€80 000) por un tratamiento de tres meses, el coste de estos medicamentos, fabricados por Gilead Sciences, ha puesto en jaque los presupuestos del Estado y forzado un racionamiento. El precio del sofosbuvir ha sido objeto de un debate a escala mundial sobre la asequibilidad de los sistemas actuales de desarrollo de medicamentos, y el Senado de EE UU ha llevado a cabo un estudio sobre la política de precios de Gilead durante 18 meses y sus consecuencias para los presupuestos sanitarios y el acceso de los pacientes [2].

Un argumento que se alega a favor de los precios elevados es que los medicamentos curativos representan un importante aumento de valor para los pacientes y los sistemas sanitarios. En efecto, son mucho más eficientes que muchos medicamentos muy caros que solo comportan ventajas marginales. Sin embargo, si una empresa tiene la posibilidad de aplicar precios elevados es, en última instancia, gracias al hecho de que dispone de un monopolio a través de las patentes, que el sector defiende desde hace tiempo como un instrumento necesario para favorecer la onerosa labor de investigación y desarrollo. Los críticos, sin embargo, sostienen que estos costes son exagerados [3,4,5].

El caso de la hepatitis C nos sirve para poner de relieve otra dinámica que echamos en falta en el debate: el modelo financiero que mueve a las grandes empresas y sus accionistas. Para maximizar el aumento de los ingresos, grandes empresas como Gilead compiten a menudo por la onerosa adquisición de laboratorios que poseen compuestos prometedores. Los beneficios obtenidos se revierten a los accionistas en vez de invertirlos en investigaciones de fase temprana. Este ciclo especulativo infla los precios de los medicamentos e impide el acceso asequible a los pacientes actuales y futuros.

La comercialización de sofosbuvir
En la década de 2000 se creó una pequeña empresa, Pharmasset, derivada de un laboratorio financiado con fondos públicos de la Universidad de Emory, para desarrollar el sofosbuvir, el compuesto básico de la nueva clase de terapias de curación de la hepatitis C [6]. Financiada al principio por fondos de capital riesgo y al final con la salida a bolsa, el gasto total de la empresa en investigación y desarrollo (2003-2011), registrado por la Comisión del Mercado de Valores de EE UU, ascendió a 271 millones de dólares por sofosbuvir y otros compuestos que después fueron desechados [7,8]. De esta suma total, Pharmasset informó de que había dedicado US$62,4 millones específicamente al desarrollo de sofosbuvir desde la investigación preclínica hasta los ensayos de fase II [6]. En aquel momento, Pharmasset cifró en US$125,6 millones el futuro presupuesto para los ensayos de fase III y la aprobación de sofosbuvir por parte de la FDA, con lo que el coste total anterior y previsto de desarrollo del medicamento ascendía a US$188 millones [6].

Los ensayos de fase II de sofosbuvir mostraron unas tasas de curación más prometedoras que las previstas internamente por Gilead[9]. Calculando anticipadamente un mercado de US$20.000 millones anuales durante los próximos años, Gilead adquirió Pharmasset en noviembre de 2011 por US$11.000 millones, pagando con dinero obtenido de los beneficios de ejercicios anteriores y nuevo endeudamiento [10]. Gilead consiguió la aprobación de sofosbuvir en diciembre de 2013, tras la conclusión de cuatro estudios de registro de fase III y gracias al mecanismo de aprobación acelerada de la FDA [11].

Desde entonces, la empresa ha combinado el sofosbuvir con una serie de inhibidores de la proteasa de su propiedad (ledipasvir en Harvoni, por ejemplo), con el fin de crear un único medicamento de administración oral que acorta el tratamiento de doce semanas a menos de ocho para algunos pacientes. Pese a que Gilead no ha comunicado los costes de sus compuestos desechados y de su investigación propia anterior, ha notificado al Senado de EE UU un coste total de US$880,3 millones para el desarrollo de sofosbuvir sobre la base de ensayos clínicos realizados de 2012 a 2014 [12].

Coste de adquisiciones especulativas
La función de Gilead como especialista en la adquisición y aprobación del desarrollo de medicamentos para la hepatitis C refleja una preferencia estratégica basada en cálculos financieros. En un informe de abril de 2015, el entonces director ejecutivo, John Martin, reafirmó este planteamiento ante los inversores de Gilead: “Nos gustan sobre todo las cosas en que podemos intervenir en la fase III y acelerar los respectivos productos en el proceso de aprobación o en la ampliación de las indicaciones después del proceso de aprobación” [13]. La preferencia de Gilead forma parte de un patrón común a todo el sector. Un estudio de 2014 reveló que las empresas consideradas “exitosas” obtenían más del 70% de sus ingresos con productos desarrollados por otras empresas [14].

El sector financiero favorece esta dinámica evaluando las grandes compañías no tanto a la luz de sus beneficios, sino de las expectativas de aumento a corto plazo (trimestral y anual) de sus ingresos. Para las empresas cuyos proyectos propios no parecen muy prometedores, la manera más rápida de incrementar los ingresos pasa por aumentar el precio de los productos existentes o por adquirir compuestos que ya han mostrado buenas perspectivas de éxito en los ensayos de fase temprana.

En una entrevista publicada en diciembre de 2015 en el Financial Times, el vicepresidente ejecutivo de Gilead para investigación y desarrollo, Norbert Bischofberger, expuso las implicaciones financieras de la estrategia basada en adquisiciones: “Desde el punto de vista filosófico, preferimos esperar a tener más certeza y pagar más dinero, que es lo que hicimos con Pharmasset, en vez de adquirir algo que sea barato, pero cargado de incertidumbre” [15]. En efecto, el coste especulativo de la adquisición de sofosbuvir superó con creces el gasto real de Pharmasset y Gilead en el desarrollo clínico.

No hay duda de que las grandes compañías que operan como fondos de inversión aceptan los fracasos y fomentan la actividad de pequeños equipos innovadores y capitales riesgo que a menudo se consideran más eficientes a la hora de abordar fases de investigación más arriesgadas. Sin embargo, este modelo basado en las adquisiciones dificulta en dos sentidos la fijación de precios asequibles para los medicamentos. En primer lugar, el coste del desarrollo de un medicamento aumenta debido a las guerras de ofertas y a las “competiciones” (cuando varias granes compañías tratan de adquirir compuestos similares en las fases finales del desarrollo de un medicamento, a menudo mediante la adquisición). Por ejemplo, Gilead tuvo que competir contra otras compañías por la compra de Pharmasset, ofreciendo cerca del 40% por encima de su valoración, en las últimas semanas antes de su adquisición por US$11.000 millones [16]. Esto también incrementó rápidamente el valor especulativo de otras pequeñas empresas de reciente creación que tenían compuestos contra la hepatitis C, de modo que Merck y Bristol-Myers Squibb se gastaron US$3.850 millones y US$2.500 millones, respectivamente, en adquisiciones subsiguientes [17,18].

El coste de estas carreras de armamentos de última fase en busca de ingresos ha pasado a formar parte de la justificación que aduce el sector para explicar los precios elevados de los medicamentos. Los llamamientos a favor de una mayor transparencia de los costes de desarrollo del sector deben tener plenamente en cuenta esta dinámica financiera [3,19].

En segundo lugar, puesto que las compañías ostentan el monopolio, protegido por sus patentes, sobre los nuevos medicamentos, pueden aplicar precios elevados para incrementar sus beneficios a largo plazo y realizar nuevas adquisiciones de fase avanzada. De acuerdo con la investigación del Senado de EE UU sobre Gilead, aunque Pharmasset había pensado inicialmente en fijar un precio de US$36.000 dólares sofosbuvir, Gilead lo fijó finalmente en US$84.000 en su tarifa de mercado tras una deliberación interna sobre numerosos factores, incluida la evaluación de los precios elevados de medicamentos anteriores y de la capacidad de pago de los sistemas sanitarios [12]. Cuando le preguntaron en la entrevista del Financial Times qué iba a hacer la compañía con todo su dinero, Bischofberger dijo: “Bueno, tenemos puesta la mirada en el mundo exterior; tenemos unos flujos de tesorería increíbles y estamos buscando oportunidades” [15]. El ciclo resultante de acumulación de beneficios, especulación y precios altos agrava el problema del acceso asequible a los medicamentos.

Empleo del dinero que gana Gilead con la hepatitis C
Si se observa a qué destina Gilead los beneficios que obtiene con la hepatitis C se verá una segunda forma de especulación que relativiza la supuesta relación entre los precios elevados y la labor de innovación. En el primer trimestre de 2016, Gilead había acumulado más de 35 000 millones de dólares de ingresos por la venta de medicamentos contra la hepatitis C desde su lanzamiento en diciembre de 2013. Estos ingresos triplican con creces el coste de la adquisición inicial de Pharmasset y multiplican casi por 40 el coste indicado por Gilead y Pharmasset para el desarrollo de los medicamentos basados en sofosbuvir [20]. En 2015, los ingresos de la empresa obtenidos con los medicamentos contra la hepatitis C superaron los US$19.000 millones, el equivalente a dos tercios del presupuesto de los Institutos Nacionales de Salud de EE UU para el mismo año, que ascendía a US$30.400 millones [21]. El margen de beneficio de Gilead, que fue del 55% en 2015 [21], destaca incluso en un sector que de por sí suele aventajar a los demás. Según los datos que figuran en la lista Fortune500 de Forbes –una clasificación anual de las mayores empresas de EE UU–, el sector farmacéutico ha sido de lejos el más rentable de todos los sectores, con un margen de beneficio medio del 17,44% de 1995 a 2015, frente a un promedio del 4,34% de todos los demás sectores.

Aparte de acumular una porción de este dinero para futuras adquisiciones –Gilead atesora casi US$21.000 millones en efectivo [22]–, ¿a dónde han ido a parar estos beneficios? A comienzos de 2015, la empresa anunció una “recompra de acciones” por importe de US$27 000 millones que se llevaría a cabo a lo largo de los años siguientes. La recompra de acciones, una práctica que comenzó en la década de 1980 y alcanzó su cénit en los últimos años, es una maniobra financiera en que una empresa compra sus propias acciones para incrementar el valor de las restantes [23,24]. El mundo financiero espera ahora que las empresas premien a sus accionistas con la recompra de acciones, especialmente cuando se considera que una acción está infravalorada o cuando los ejecutivos e inversores consideran que otras inversiones de capital, como un proyecto de investigación de larga duración, son demasiado arriesgadas [25].

Ahora bien, esta estrategia financiera reduce la inversión en proyectos de fase temprana, que son cruciales para la futura innovación [26]. En el último decenio, por ejemplo, Pfizer ha destinado US$139.000 millones a los accionistas, principalmente mediante la recompra de acciones, y tan solo US$82.000 millones a investigación y desarrollo [27]. En diciembre de 2014, Merck se gastó US$8.400 millones en la adquisición de Cubist Pharmaceuticals, un laboratorio especializado en el desarrollo de fármacos para combatir los Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina. El año siguiente, Merck anunció el cierre de la unidad de investigación de fase temprana de Cubist, despidiendo a 120 trabajadores. Es posible que Gilead vaya por el mismo camino. El aumento de las inversiones de la empresa en investigación y desarrollo (de US$2.100 millones en 2013 a US$3.000 millones en 2015) resulta ridículo en comparación con los incrementos recientes del dinero dedicado a la recompra de acciones [28]. Una estrategia de recompra a corto plazo podría limitar el acceso a futuras innovaciones para los pacientes a largo plazo.

El sesgo del modelo público-privado
Puede que algunos aleguen que la merma del acceso en aras a la innovación es consecuencia lógica de la competencia entre empresas privadas en un mercado libre que tratan de maximizar sus beneficios [29]. Sin embargo, los Estados protegen a las empresas farmacéuticas frente a los mercados verdaderamente libres por medio de las patentes, el suministro exclusivo de datos y la prohibición de la reimportación de medicamentos [30]. Los Estados también invierten en bienes públicos como la ciencia básica, el desarrollo tecnológico y las empresas innovadoras de nueva creación, así como en medicamentos para grupos vulnerables que de otro modo no podrían adquirirlos [31]. Pese a que los inversores privados deberían ser premiados por los avances importantes, el empleo de estos privilegios garantizados públicamente para aplicar precios que limitan el acceso y para la recompra de acciones plantea la duda de si los riesgos y los beneficios de la innovación están repartidos adecuadamente [32].

En el caso de la hepatitis C, investigadores financiados con dinero público en EE UU y Alemania desarrollaron en la década de 1990 un replicón subgenómico, un instrumento de investigación que permite superar las barreras técnicas que dificultan las pruebas de compuestos antivirales [33,34]. Apath, una empresa creada en la Universidad de Nueva York, comercializó el replicón con la aportación financiera del programa de pequeñas empresas e innovación de los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH) [35]. El replicón atrajo nuevas inversiones privadas al desarrollo de medicamentos contra la hepatitis C, incluida la de Pharmasset [36,37]. El laboratorio del que surgió Pharmasset se nutrió de la financiación de los NIH y de la Administración de Veteranos de EE UU, y la nueva empresa, al igual que Apath, recibió posteriormente más de US$2 millones de financiación de los NIH [38,39].

Hace poco, sin embargo, un análisis de las declaraciones de renta de Gilead reveló que la empresa había recurrido a una práctica común del sector para evitar el pago de casi 10 000 millones de impuestos en EE UU: transfirió la propiedad intelectual de la empresa en materia de hepatitis C a una filial irlandesa [40]. Mientras, el público paga dos veces: por las inversiones tempranas cruciales en investigación y por los medicamentos de precio elevado. El programa estadounidense Medicare para las personas de más de 65 años de edad, por ejemplo, se gastó más de US$9.000 millones en medicamentos para la hepatitis C en 2015, casi el 7% de su presupuesto para medicamentos de venta con receta [41]. El informe del Senado de EE UU reveló asimismo que Medicaid gastó más de US$1.000 millones en 2014 para tratar a tan solo el 2,4% de sus afiliados aquejados de hepatitis C [42].

Estas presiones financieras han reducido el tan cacareado potencial de salud pública de estos medicamentos. Pese a que el tratamiento de los pacientes en fases más tempranas (niveles de fibrosis F0 a F2 en el sistema de clasificación más común) puede reducir los riesgos de progresión y transmisión de la enfermedad [43], los precios elevados han inducido a muchos sistemas sanitarios públicos de EE UU y Europa a tratar únicamente a los pacientes más graves [44,45]. Los inversores, sin embargo, pueden sacar provecho de estas restricciones, demostrando las consecuencias de un modelo público-privado peligrosamente sesgado. Michael Yee, uno de los principales analistas sobre la hepatitis C que trabaja para el banco de inversiones canadiense RBC Capital Markets, resumió esta posibilidad en una nota a sus clientes de mayo de 2014: “Si los pagadores priorizan o racionan a los pacientes y limitan el uso a tan solo F3-4, ¿sería esto malo por el hecho de que F3-4 solo representa el 30 % del mercado? Nuestras conversaciones con inversores a lo largo de la última semana indican que el ingreso máximo será menor a corto plazo, pero que el largo plazo puede ser mucho más largo… así que esto es mucho más atractivo… Si cualquiera, incluido Medicaid, empieza a limitar la administración a tan solo los pacientes más graves… esto no nos preocuparía mucho y podría resultar mejor a largo plazo” [46]. La predicción de Yee sobre el número mayor de pacientes infectados solo podría verse relativizada si los recientes anuncios sobre las mayores rebajas por parte de Gilead y la eliminación de las restricciones en algunos sistemas sanitarios pasan a formar parte de una estrategia más amplia de salud pública [47,48].

Búsqueda de modelos futuros
Se han propuesto mecanismos para proporcionar a los sistemas sanitarios mayores poderes de negociación para determinar el precio y el valor [49]. Podrían contemplarse planteamientos particulares para tratamientos innovadores de enfermedades de elevada prevalencia e infecciosas como la hepatitis C, como por ejemplo las centrales de compra de varios sistemas sanitarios a fin de incrementar los descuentos por volumen [50]. Otra propuesta limitaría la recompra de acciones para asegurar que los precios y los beneficios estén vinculados a las reinversiones en vez de a los mandatos a corto plazo determinados por los accionistas [51,52].

A largo plazo habría que probar y favorecer nuevos modelos organizativos y de negocio para el desarrollo de medicamentos, especialmente en ámbitos de interés para la salud pública. Un grupo ha documentado recientemente 81 modelos diferentes que ya están ensayándose en varios países [53]. Muchos de ellos se basan en el principio de “desvinculación”, según el cual el coste de investigación y desarrollo se separa del precio del medicamento. En su lugar, una combinación de subvenciones que impulsan la investigación y de importantes premios concedidos al alcanzarse determinados hitos que favorecen la ampliación de la aplicación de terapias prometedoras estimula la competencia entre equipos de distintas empresas. Los pagadores de dichos premios –sistemas públicos, fondos internacionales o combinaciones de financiadores públicos y privados– conceden entonces bajo licencia los derechos de fabricación para producir medicamentos a un precio más cercano al coste de producción.

Un ejemplo destacado de este modelo es la Iniciativa de Medicamentos para Enfermedades Olvidadas, una red de investigación y desarrollo público-privada colaborativa que ha desarrollado seis tratamientos en el último decenio a un coste de US$205 millones [54]. Pese a su reducido volumen, el modelo de las enfermedades olvidadas demuestra que planteamientos alternativos en materia de investigación y desarrollo pueden ser financiera y socialmente eficientes y ofrece enseñanzas que podrían probarse en otros ámbitos terapéuticos. En última instancia, lo que hace falta es innovar la innovación. No tener en cuenta las consecuencias de las organizaciones, sistemas e imperativos financieros que prevalecen en el desarrollo de medicamentos tendrá su coste tanto para los pacientes actuales como para los futuros.

Victor Roy tiene un doctorado en sociología por la Universidad de Cambrigde y Lawrence King es profesor de sociología y economía política de la Universidad de Cambridge.