Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Puntos clave
El síndrome de QT largo es un problema de la repolarización cardíaca, que se identifica en un electrocardiograma (ECG) como una prolongación del intervalo QT. Puede ser congénito o adquirido. Se asocia con un riesgo de muerte cardíaca súbita por una arritmia ventricular grave, incluyendo torsade de pointes y fibrilación ventricular. Los síntomas, cuando están presentes, suelen ser palpitaciones, desmayos, síncope, convulsiones, hipotensión severa, parada cardíaca o muerte súbita.
Los fármacos que prolongan el intervalo QT pueden desencadenar síntomas en pacientes con síndrome de QT largo congénito. También pueden causar síndrome de QT largo adquirido [1].
Es difícil determinar la incidencia de los daños clínicos que causan los fármacos que prolongan el intervalo QT, porque los datos disponibles provienen de informes de casos y de pequeños estudios observacionales [1].
Un equipo holandés identificó 775 casos de muerte cardíaca súbita durante un período de casi 9 años en una base de datos de medicina general y comunitaria con 500.000 pacientes. 24 (3,1%) de estos 775 pacientes estaban siendo tratados con un fármaco que prolonga el intervalo QT. Los 775 casos se compararon con 6.297 controles seleccionados al azar que fueron emparejados por edad y sexo. Se detectó una asociación estadísticamente significativa entre el uso de fármacos no cardíacos que prolongan el intervalo QT y la muerte súbita cardíaca (odds ratio [OR] ajustada = 2,7). El mayor riesgo se asoció con los fármacos neurolépticos empleados para el tratamiento de la psicosis (OR ajustada = 5,0) [1, 2].
Se sabe poco sobre la incidencia de torsade de pointes inducida por fármacos en la población general. Un estudio estimó que representa 1 de cada 700 reacciones farmacológicas adversas notificadas [3].
La lista de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT crece constantemente (a) [4].
La torsade de pointes se describió por primera vez en la década de 1960. Ya en el siglo XXI, tras la retirada del mercado de la cisaprida y terfenadina, en particular, las solicitudes de permisos de comercialización de fármacos que no son antiarrítmicos que se presentan a las autoridades reguladoras de la Unión Europea y de EE UU deben incluir estudios para determinar si el fármaco puede afectar al intervalo QT [1, 5-7].
¿Qué factores influyen en el riesgo de desarrollar trastornos cardíacos asociados con el uso de fármacos que prolongan el intervalo QT? ¿Qué mecanismos se han sugerido? ¿Qué evaluaciones se realizan para determinar si un fármaco podría prolongar el intervalo QT? ¿Cuáles son los principales fármacos implicados?
Este artículo ofrece alguna información clave extraída de nuestra búsqueda bibliográfica. No aborda los fármacos que causan o empeoran la prolongación del intervalo QT de forma indirecta (al reducir el nivel de potasio, magnesio o calcio en sangre o al disminuir la frecuencia cardíaca).
Factores de riesgo de sufrir trastornos cardíacos asociados a fármacos que prolongan el intervalo QT
Hay muchos factores que afectan el intervalo QT por lo que no se puede predecir cuándo un fármaco inducirá una prolongación del QT. El riesgo de desarrollar torsade de pointes al consumir un fármaco que prolonga el intervalo QT aumenta en presencia de varios factores relacionados con el paciente, la dosis del fármaco, los incrementos rápidos de la dosis, los fármacos concomitantes y la coexistencia de más de uno de estos factores. El riesgo de torsade de pointes inducida por fármacos es alto si el intervalo QTc del paciente supera los 500 milisegundos o es más de 60 milisegundos más largo que en un ECG basal [1, 3].
Mujeres, edad avanzada, alteraciones electrolíticas, enfermedades cardíacas, renales o hepáticas, susceptibilidad genética, etc. La prolongación del intervalo QT y la torsade de pointes relacionada con fármacos son más frecuentes en mujeres y en adultos de edad avanzada.
También son más frecuentes en pacientes con alteraciones electrolíticas, especialmente hipopotasemia o hipomagnesemia, o con menor frecuencia hipocalcemia. Estas anomalías pueden deberse a fármacos (como diuréticos o laxantes), diarrea, vómitos o una enfermedad hepática o renal.
Muchas otras situaciones clínicas incrementan el riesgo de torsade de pointes: diversas anomalías del ECG, incluyendo la prolongación del QT u ondas T de morfología anómala; bradicardia; enfermedad cardíaca, especialmente insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio previo o hipertrofia ventricular izquierda; trastornos tiroideos; hipoglucemia; antecedentes personales de presíncope o síncope, o antecedentes familiares de muerte súbita; susceptibilidad genética, etc. [1, 3, 8-10].
Efecto dosis-dependiente, aumento rápido de la dosis, efectos aditivos. El riesgo de desarrollar torsade de pointes al tomar un fármaco que prolonga el intervalo QT generalmente aumenta con la dosis, con un incremento demasiado rápido de la dosis o con concentraciones altas, por ejemplo, cuando la velocidad de infusión es demasiado rápida. La prolongación del intervalo QT a menudo cede cuando se reduce la dosis, y suele ser reversible al suspender el fármaco, durante un período que depende de la semivida de eliminación del fármaco. En algunos casos, es preferible retirar el fármaco de forma progresiva [1, 3, 11-14].
El riesgo de desarrollar torsade de pointes también aumenta cuando: se combinan fármacos que prolongan el intervalo QT (con efectos aditivos sobre el intervalo QT); se combina un fármaco que prolonga el intervalo QT con otro fármaco que ralentiza su metabolismo (lo que provoca la acumulación del fármaco que prolonga el intervalo QT); y se combina un fármaco que prolonga el intervalo QT con otro fármaco que causa alteraciones electrolíticas (como hipopotasemia inducida por un diurético) [1, 3, 8, 9, 15].
El riesgo también aumenta al consumir pomelo o zumo de pomelo, en parte al inhibir el metabolismo de ciertos fármacos que prolongan el intervalo QT y en parte a través de su un efecto directo sobre el corazón [1, 16, 17].
Evaluar el efecto de un fármaco sobre el intervalo QT
El efecto de un fármaco sobre el intervalo QT se puede evaluar cuando está en fase de desarrollo, y se puede hacer in vitro, in vivo y en ensayos clínicos, y después de su comercialización.
Membranas celulares y canales iónicos. Los fármacos que inducen el síndrome de QT largo actúan directamente sobre las membranas de las células cardíacas al interferir en una o más corrientes de iones: pueden aumentar las corrientes de iones de calcio y sodio hacia el interior; pueden alterar las proteínas de la membrana e interferir en los canales de potasio; y a menudo pueden bloquear la corriente “IKr” (hERG), mediada por el canal de potasio codificado por el gen KCNH2, evitando la salida de iones de potasio e interfiriendo en la repolarización ventricular. Una de las formas congénitas, el síndrome de QT largo tipo 2, se debe a una mutación en el gen KCNH2 [1, 3, 7, 8].
Evaluación in vitro. Antes de administrar un fármaco a humanos, se pueden realizar pruebas in vitro y en animales para evaluar si la sustancia o sus metabolitos pueden alterar la repolarización ventricular al prolongar el intervalo QT. El bloqueo de los canales de potasio, por ejemplo, puede evaluarse in vitro mediante cultivos celulares [7].
Cuanto mayor sea la relación entre la concentración plasmática del fármaco a dosis terapéuticas y la concentración que inhibe el 50% de los canales de potasio in vitro, mayor es el riesgo de arritmia ventricular y de muerte súbita [1].
Estudios de QT/QTc in vivo. Desde la década de los 2000, las solicitudes de permisos de comercialización de fármacos que no son antiarrítmicos deben incluir un “estudio exhaustivo de QT/QTc” para evaluar el riesgo de taquiarritmia ventricular, incluyendo la torsade de pointes. Esto requiere hacer mediciones electrocardiográficas de los efectos del nuevo fármaco y sus metabolitos sobre el intervalo QT/QTc, en comparación con un placebo y un fármaco que prolonga el QT como control positivo [6].
Sin embargo, la correlación entre el grado de prolongación del intervalo QT y la incidencia de torsade de pointes es imperfecta, ya que en ocasiones la torsade de pointes se produce en ausencia de una prolongación sustancial del intervalo QT [3].
Efectos clínicos. También se deben recopilar datos sobre la incidencia de ciertos trastornos cardíacos en ensayos clínicos controlados, especialmente torsade de pointes, síncope, convulsiones, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muerte súbita. Estos efectos se deben comparar con los observados en el grupo control, haciéndose análisis de subgrupos en función de la edad, el sexo, la presencia de cardiopatía o de alteraciones electrolíticas previas, y el consumo concomitante de fármacos [6].
Detección tras la comercialización del medicamento. Hay que recopilar datos de farmacovigilancia sobre todos los fármacos, especialmente sobre los fármacos antiguos que no se sometieron a estudios específicos de su potencial de prolongación del intervalo QT antes de su comercialización [3].
En ocasiones, se realizan estudios electrocardiográficos o epidemiológicos de fármacos antiguos en respuesta a informes de efectos adversos de esta naturaleza [18, 19].
En la práctica. Tenga precaución al elegir un fármaco que prolonga el intervalo QT y monitorice los efectos del tratamiento. Antes de prescribir, hay que sopesar concienzudamente los beneficios anticipados del tratamiento con los factores de riesgo del paciente, los tratamientos concomitantes y las otras opciones terapéuticas disponibles. Por ejemplo, el riesgo es particularmente alto en un paciente con un síndrome de QT largo congénito o adquirido conocido [3, 8, 9].
Cuando se decide utilizar un fármaco que prolonga el intervalo QT, antes de iniciar el tratamiento se deben aliviar los factores de riesgo, si es posible, por ejemplo, hay que corregir las alteraciones electrolíticas. También se debe monitorear el tratamiento, especialmente en pacientes tratados con diúreticos depletores de potasio [3, 20].
Algunas guías recomiendan realizar un ECG antes de prescribir estos fármacos y durante el tratamiento. Esto parece una precaución razonable en pacientes con factores de riesgo, especialmente al inicio del tratamiento. Si el intervalo QTc se prolonga, sería prudente considerar una alternativa o reducir la dosis, y suspender el fármaco si el intervalo QT excede los 500 milisegundos. La disminución progresiva de la dosis está justificada en determinadas situaciones clínicas [3, 9].
Si el electrocardiograma muestra el desarrollo de torsade de pointes, se debe suspender el fármaco y el paciente debería someterse a una monitorización electrocardiográfica continua [3, 8].
Al combinar fármacos o suspender un fármaco concomitante hay que tener en cuenta las interacciones farmacológicas, porque la suspensión de un inhibidor enzimático, por ejemplo, podría aumentar el efecto de prolongación del intervalo QT y precipitar trastornos cardíacos [3].
Fumar acelera el metabolismo de ciertos fármacos, en particular los neurolépticos, antidepresivos y antiarrítmicos. Se debe vigilar de cerca a los pacientes que dejan de fumar y ajustar las dosis de sus fármacos para evitar una sobredosis. Como este efecto no está mediado por la nicotina, no se previene con el uso de productos de reemplazo de la nicotina [21].
Durante el embarazo hay que tomar especial precauciones especiales, ya que el bebé, mientras está en el útero y justo después de su nacimiento estará expuesto a los mismos efectos adversos cardíacos que la madre [11, 22, 23].
Puede ser útil informar a los pacientes con factores de riesgo sobre los síntomas de la arritmia cardíaca, como palpitaciones, mareos, síncope, etc. [3].
Fármacos que prolongan el intervalo QT
Hay una gran cantidad de fármacos que prolongan el intervalo QT.
Antiarrítmicos y otros fármacos utilizados en cardiología. Varios antiarrítmicos conllevan un riesgo alto de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes. El riesgo de desarrollar torsade de pointes es mayor durante los primeros días de tratamiento [3]. Los antiarrítmicos de clase Ia, como disopiramida, hidroquinidina, procainamida y quinidina, tienen estos efectos incluso a dosis subterapéuticas [1, 3].
Entre los antiarrítmicos de clase III, sotalol induce torsade de pointes en entre el 2% y el 4% de los pacientes. La amiodarona prolonga el intervalo QT y ha habido informes raros de torsade de pointes. Sus efectos adversos se pueden desarrollar tras el cese del tratamiento, debido que tiene una semivida de eliminación larga, de entre 20 y 100 días [3]. También se incluye la dronedarona [24].
Varios estudios han documentado una prolongación del intervalo QT con cibenzolina oral o intravenosa, que tiene propiedades de clase Ia, III y IV [25]. También se han notificado casos con otras clases de antiarrítmicos, como flecainida [3].
La ivabradina, que se utiliza para el tratamiento de la angina y la insuficiencia cardíaca, puede provocar diversos trastornos cardiovasculares, que en ocasiones pueden llegar a ser fatales, como la prolongación del intervalo QT, torsade de pointes, bradicardia severa, fibrilación auricular e infarto de miocardio [26].
Ranolazina, autorizada para su uso en la angina, prolonga el intervalo QT y conlleva un riesgo de torsade de pointes [12].
Anagrelida, un antiplaquetario y vasodilatador que se utiliza para tratar la trombocitemia esencial, presenta muchos efectos adversos de tipo cardíaco, incluyendo la prolongación del intervalo QT y torsade de pointes [27].
Neurolépticos. Se incluyen todos los neurolépticos, ya sean de primera o de segunda generación (también denominados “atípicos”), y el riesgo es aún mayor cuando se combinan dos neurolépticos [1, 11, 28-31]. Son una de las causas del exceso de mortalidad por trastornos del ritmo que se observa entre los pacientes esquizofrénicos. Por ejemplo, un estudio epidemiológico realizado en el Reino Unido, que incluyó a 495 pacientes con trastornos psiquiátricos, determinó que el 8% de los pacientes tenía un intervalo QTc prolongado. Se halló una correlación estadísticamente significativa y dosis-dependiente entre la prevalencia de la prolongación del QTc y el uso de neurolépticos. Algunos neurolépticos, como la tioridazina y el droperidol, estuvieron entre los fármacos implicados con mayor frecuencia. Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas, incluyendo torsade de pointes y muertes súbitas, con haloperidol, especialmente a dosis altas o tras un aumento demasiado rápido de la dosis, en particular en los servicios de urgencias psiquiátricas [3, 11, 30]. Es frecuente que la clorpromazina prolongue el intervalo QT y se han notificado casos de torsade de pointes, fibrilación ventricular, parada cardíaca y muerte súbita. Se ha observado lo mismo con pimozida a dosis terapéuticas en pacientes sin factores de riesgo [3].
En un estudio no ciego de grupos paralelos que incluyó tres grupos de 28 a 32 pacientes tratados con risperidona, olanzapina o haloperidol, el intervalo QT aumentó en un promedio de 10 mseg con risperidona, 6,4 mseg con olanzapina y 4,7 mseg con haloperidol [11]. El riesgo de prolongación del intervalo QT a las dosis generalmente recomendadas parece menor con aripiprazol que con otros neurolépticos [28].
No hay evidencia de diferencias en el riesgo de muerte súbita entre los diferentes neurolépticos [28].
Antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina y la imipramina prolongan el intervalo QT y se han notificado casos de torsade de pointes [3].
Entre los inhibidores “selectivos” de la recaptación de serotonina (ISRS), los que causan efectos adversos son más marcados con citalopram y escitalopram, que han provocado arritmia ventricular, incluyendo torsade de pointes. Un estudio basado en datos de seguros médicos de Taiwán mostró un aumento del riesgo de muerte súbita cardíaca con citalopram en comparación con otros antidepresivos que no prolongan el intervalo QT. Este efecto se ha descrito con otros ISRS, como la fluoxetina. Los fetos y recién nacidos cuyas madres recibían tratamiento con un ISRS tienen un riesgo más alto, estadísticamente significativo, de sufrir estos trastornos que los niños no expuestos [3, 15, 22, 32].
Venlafaxina tiene efectos tanto serotoninérgicos como noradrenérgicos. Prolonga el intervalo QT de forma dosis-dependiente. En casos de sobredosis, este efecto agrava sus otros efectos adversos cardiovasculares graves, que pueden incluir una parada cardíaca [33].
En marzo de 2016, la base de datos europea de farmacovigilancia contenía 16 casos de torsade de pointes y 11 casos de prolongación del intervalo QT relacionados con mirtazapina, y 5 casos de torsade de pointes y 1 caso de prolongación del intervalo QT vinculado a mianserina [34].
Se han notificado casos de arritmia cardíaca, incluyendo prolongación del intervalo QT, palpitaciones y una muerte asociados al uso de la agomelatina, un agonista del receptor de la melatonina [13].
Fármacos empleados para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT con atomoxetina, un inhibidor “selectivo” de la recaptación de noradrenalina, desde que se comercializó en EE UU. Este efecto no se había observado durante los ensayos clínicos. También se han notificado casos de muertes súbitas [3, 35].
Se han notificado casos de palpitaciones, síncope, arritmia, parada cardíaca y muerte súbita con metilfenidato de anfetamina, tanto en adultos como en niños [20, 36].
La guanfacina, antiguamente utilizada como un antihipertensivo de acción central, disminuye la frecuencia cardíaca y provoca prolongación del intervalo QT o síncope [37].
Antiepilépticos. Se sabe que la gabapentina y la pregabalina producen varios trastornos cardíacos, como bradicardia, prolongación del intervalo QT y palpitaciones [38]. La prolongación del intervalo QT rara vez ocurre con levetiracetam [39].
Antibióticos macrólidos, fluoroquinolonas. Se sabe que los antibióticos macrólidos, como eritromicina, prolongan el intervalo QT y se asocian con la torsade de pointes, especialmente cuando se administran por vía intravenosa o a dosis altas [3, 40, 41].
Las fluoroquinolonas prolongan el intervalo QT. El efecto es más marcado con moxifloxacino (especialmente por vía intravenosa) y levofloxacino que con ciprofloxacino u ofloxacino [3]. Una revisión sistemática y un metaanálisis de 13 estudios (ensayos clínicos y estudios epidemiológicos) cuantificaron estos riesgos y compararon diferentes fluoroquinolonas. El riesgo general de arritmia cardíaca en los pacientes tratados con una fluoroquinolona fue aproximadamente el doble en comparación con pacientes no expuestos (OR = 1,9; IC95% = 1,2-2,8). Fue cuatro veces mayor en los pacientes que tomaban moxifloxacino (OR = 4,1; IC95% = 2,6-6,4), en comparación con levofloxacino (OR = 1,9; IC95% = 1,4-2,6) y ciprofloxacino (OR = 1,5; IC95% = 1,04-2,2). La mortalidad cardiovascular fue mayor entre los usuarios de fluoroquinolonas que entre los pacientes no expuestos (OR = 1,7; IC95% = 1,4-2,1). El riesgo de mortalidad cardiovascular fue 3,5 veces mayor con moxifloxacino que con ciprofloxacino (OR = 3,5; IC95% = 1,8-6,9) [42].
Antirretrovirales. Informes de casos y estudios específicos han descrito la prolongación del intervalo QT en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa del VIH, como saquinavir, e inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos, como efavirenz o rilpivirina [43-45].
Antipalúdicos y sus derivados, antiparasitarios. Artemisinina y sus derivados artesunato y arteméter prolongan el intervalo QT, y más aún en las combinaciones de arteméter + lumefantrina o artenimol + piperaquina, porque ambos agentes presentan este efecto [17, 46, 47]. La quinina y la cloroquina prolongan el intervalo QT con un efecto dosis-dependiente débil y se han relacionado con casos raros de torsade de pointes [3, 48].
También se incluyen algunos productos fabricados a partir de hojas secas de la Artemisia annua L. (también llamada comúnmente ajenjo dulce o ajenjo chino), comercializados para varios trastornos, y la hidroxicloroquina, un derivado de la cloroquina, que se utiliza para tratar enfermedades inflamatorias [20, 49].
El antiparasitario pentamidina puede provocar torsade de pointes cuando se administra por vía intravenosa [3].
Antifúngicos azoles. Los antifúngicos azoles como itraconazol, ketoconazol y posaconazol generalmente prolongan el intervalo QT, mientras que isavuconazol lo acorta [3, 50, 51].
Antihistamínicos. Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes e incluso fallecimientos, en ocasiones en niños pequeños, desde la comercialización de hidroxicina, un antihistamínico con propiedades sedantes y antimuscarínicas utilizado para el tratamiento de la ansiedad, la urticaria, el insomnio y como sedación preoperatoria [3, 52].
Entre los antihistamínicos descritos como no sedantes y sin actividad antimuscarínica, terfenadina y astemizol se retiraron del mercado en la década de 1990 debido al riesgo de trastornos ventriculares graves. Los estudios de cohortes y los datos procedentes de varias bases de datos de farmacovigilancia, incluyendo informes de torsade de pointes y fallecimientos, han confirmado los datos de pruebas in vitro, que muestran un aumento del riesgo con ebastina y mizolastina en comparación con cetirizina y loratadina. También se incluye rupatadina, que es similar a la loratadina, y desloratadina [14, 16, 53].
Los antihistamínicos neurolépticos fenotiazínicos, empleados en trastornos del sueño o alergias, como alimemazina, mequitazina y prometazina, pueden causar prolongación del intervalo QT y arritmia cardíaca, especialmente a través de interacciones farmacológicas. Un estudio mostró una prolongación significativa del intervalo QT con mequitazina, especialmente en pacientes con déficit de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450, pues metabolizan la mequitazina más lentamente que la media. Después de 10 días de tratamiento hay que utilizarla con precaución por el riesgo de que se acumule en el organismo [20, 54].
Antieméticos: antagonistas de 5-HT3 (setrones), neurolépticos. Los antagonistas del receptor 5-HT3, como ondansetrón, que se utilizan para el tratamiento de las náuseas y los vómitos, pueden provocar prolongación del intervalo QT y torsade de pointes. A la luz de estos efectos, se han introducido algunas precauciones sobre la dosis y la vía de administración, especialmente en pacientes tratados con quimioterapia cardiotóxica [3].
Se han atribuido casos de prolongación del intervalo QT, torsade de pointes, síncope, parada cardíaca y fallecimiento a varios antieméticos neurolépticos: alizaprida, domperidona, metoclopramida y metopimazina [3, 11, 18, 55-58]. Por ejemplo, 66 de los 490 informes de reacciones farmacológicas adversas atribuidas a metopimazina en la base de datos de farmacovigilancia francesa son sobre trastornos cardiovasculares, incluyendo tres fallecimientos. Cuarenta pacientes con edades comprendidas entre 1 y 95 años, incluyendo tres niños, presentaron efectos adversos potencialmente relacionados con la prolongación del intervalo QT. La metopimazina se administró por vía parenteral en 26 casos, por vía oral en 14 casos y por vía rectal en 1 caso. Los efectos adversos informados fueron: desmayo, pérdida del conocimiento, mareos o vértigo (29 veces); parada cardiorrespiratoria (7 veces); síncope (4 veces); prolongación del intervalo QT (una vez), extrasístoles ventriculares (una vez) y fibrilación ventricular (una vez). La metopimazina fue el único fármaco sospechoso en 13 casos. Diez pacientes también habían tomado al menos otro fármaco conocido por aumentar el riesgo de torsade de pointes [57]. Un estudio con 31 neonatos en una unidad neonatal hospitalaria mostró una prolongación significativa del intervalo QT tras la administración de domperidona para el tratamiento del reflujo gastroesofágico [55].
Opioides. En un estudio específico, la metadona, que se utiliza como tratamiento sustitutivo de la dependencia a opiáceos, prolongó el intervalo QTc por encima de los 500 milisegundos en alrededor del 2% al 16% de los pacientes, un efecto que revirtió al reducir la dosis o al suspender el fármaco. Se han notificado casos de torsade de pointes, especialmente con dosis superiores a 100 mg/día [3].
El analgésico tramadol prolonga moderadamente el intervalo QT [59].
Loperamida se emplea para ralentizar el tránsito intestinal en la diarrea aguda. Cuando se usa a dosis altas, en un contexto de abuso o bajo tratamiento sustitutivo de la dependencia a opiáceos, la loperamida ha causado los siguientes efectos adversos: prolongación del intervalo QT, arritmias cardíacas graves como torsade de pointes y taquicardia ventricular, síncope, parada cardíaca y fallecimiento [3, 60].
Broncodilatadores y otros fármacos empleados en neumología. A dosis elevadas, los broncodilatadores pertenecientes a la clase de los agonistas beta-2, como salbutamol o formoterol, pueden provocar hipopotasemia y diversos trastornos cardíacos, como prolongación del intervalo QT, taquicardia, síncope y muerte súbita. Estos efectos, debido especialmente a su acción simpaticomimética, son más marcados cuando se toman por vía sistémica que por vía inhalada [3, 61].
Durante un ensayo clínico en pacientes con EPOC, se produjo una prolongación del intervalo QT en el 4% de los pacientes tratados con glicopirronio inhalado, un broncodilatador con propiedades antimuscarínicas, frente al 1,1% de los pacientes en el grupo placebo; se notificó síncope en el 0,4% de los pacientes del grupo de glicopirronio, en comparación con ninguno en el grupo del placebo [62].
Pentoxiverina, utilizado como antitusivo, in vitro bloquea los canales del potasio. Expone a los pacientes al riesgo de sufrir diversos trastornos cardíacos, incluyendo prolongación del intervalo QT, palpitaciones y arritmia cardíaca. Además, se han notificado tres fallecimientos de bebés tratados con pentoxiverina, incluyendo dos muertes súbitas [63].
Fármacos empleados para tratar la vejiga hiperactiva. Los antimuscarínicos como fesoterodina, empleados para la vejiga hiperactiva, pueden provocar prolongación del intervalo QT y torsade de pointes [3, 64]. En ensayos clínicos de solifenacina en niños con vejiga neurogénica hiperactiva se informaron casos de interrupción del tratamiento por prolongación del intervalo QT [65].
También se incluye mirabegrón, un agonista del receptor beta-3 adrenérgico [66].
Antiandrógenos. Todos los antiandrógenos conllevan un riesgo de prolongación del intervalo QT: agonistas de gonadorelina como triptorelina o antagonistas como degarelix, antiandrógenos no esteroideos como bicalutamida, utilizados para el cáncer; progestágenos empleados como anticonceptivos, como drospirenona; y antagonistas del receptor H2 con efecto antiandrogénico, como famotidina, etc. [3, 67-69].
Citotóxicos para tratar el cáncer. Se ha observado una prolongación sustancial del intervalo QT con muchos inhibidores de la tirosina quinasa, una clase de fármacos citotóxicos empleados en varios cánceres, entre ellos el ribociclib. Este efecto se identificó desde la etapa de los ensayos clínicos y en estudios específicos, en ocasiones se acompañó de síncope, bradicardia, etc. Algunos de estos fármacos ocasionan vómitos, que pueden provocar hipopotasemia, lo que aumenta más aún el riesgo de arritmia cardíaca. También deben tenerse en cuenta numerosas interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas con fármacos que prolongan el intervalo QT, ya que se han producido muertes súbitas con dichas combinaciones [70-81].
También se incluyen otros fármacos citotóxicos con diferentes mecanismos de acción, como trióxido de arsénico, eribulina, vinflunina, panobinostat y toremifeno [1, 82-86].
Revisión producida colectivamente por el Equipo Editorial: sin conflictos de intereses
Búsqueda bibliográfica y metodología
Revisión basada en datos publicados en La Revue Prescrire hasta el número 449 (marzo de 2021), “Martindale The Complete Drug Reference” (versión electrónica www.medicinescomplete.com) y “UpToDate” (versión electrónica www.uptodate.com). También realizamos búsquedas de revisiones de expertos para esta indicación clínica. Nuestra última búsqueda se realizó el 19 de febrero de 2021. Esta revisión se elaboró utilizando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la selección de documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.