Reuters acaba de publicar una investigación sobre Johnson & Johnson y su gestión de uno de sus productos de grandes ventas para la diabetes [1]. A continuación hacemos un resumen.

Invokana es el nombre comercial de canagliflozina, un inhibidor del SGLT2 que produce Johnson & Johnson (J&J) que se utiliza para tratar la diabetes tipo 2, y que parece que ayuda a perder peso. Actúa aumentando la cantidad de glucosa que los riñones eliminan del torrente sanguíneo y la expulsan del cuerpo con la orina.

El compuesto inicial lo desarrolló Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation a principios de la década del 2000, que le otorgó la licencia a J&J para su desarrollo y comercialización. Con 32 millones de diabéticos tipo 2 en EE UU, J&J esperaba tener un gran mercado.

Todos los diabéticos tienen el riesgo de quedarse sin suficiente glucosa y empezar a quemar grasas, pudiendo resultar en una cetoacidosis, que es una acumulación de ácidos o cetonas en el torrente sanguíneo. Los inhibidores de la SGLT2 pueden provocar cetoacidosis. De todas formas, la cetoacidosis es más frecuente entre los diabéticos tipo 1, y aunque los pacientes pueden recuperarse con un tratamiento rápido, cuando aparecen síntomas graves, puede ser mortal.

Las primeras alertas sobre la posibilidad de que Invokana produjera cetoacidosis se detectaron en 2010, mientras J&J estaba trabajando con Mitsubishi y se hacían los primeros ensayos clínicos. David Polidori, un investigador de J&J que trabaja en el medicamento, instó a la empresa a investigar el aumento de los niveles de cetonas. No está claro si lo hizo.

La FDA aprobó la comercialización de Invokana en enero de 2013, y J&J lanzó una gran campaña de promoción, en la que decía que reducía los niveles de A1c y que podía ayudar a perder peso. Esto le aportaba ventajas sobre la metformina, aunque J&J también lanzó una píldora que combinaba Invokana y metformina, denominada Invokamet.

Invokana “iba a ser la próxima píldora mágica. Se pierde peso, se mejora la A1c”, dijo una endocrinóloga de Sharp Health Care en San Diego; y los médicos la recetaban como si fueran caramelos. Los pacientes solicitaban recetas y J&J ofrecía cupones para que los pacientes no tuvieran que poner nada de su bolsillo y pudieran acceder al medicamento sin costo, hasta por un año. Además, entre 2013 y 2020, la empresa pagó US$104 millones a más de 100.000 médicos estadounidenses en concepto de honorarios por charlas, consultorías y gastos en especie, como viajes y comidas, para que ayudarán a promocionar el medicamento.

Cuatro meses después de su lanzamiento, el 6 de agosto de 2013, en una reunión interna de la empresa se habló de tres informes de cetoacidosis. Ese mismo año, J & J contrató a Bruce Leslie, un nefrólogo, que pronto se hizo cargo de un equipo de seguridad para un medicamento cardiovascular y más tarde para Invokana.

En febrero de 2014, Leslie observó que se habían producido una docena de casos de cetoacidosis en pacientes tratados con Invokana, y tras una búsqueda más exhaustiva de los datos de J&J identificó18 casos. El 5 de marzo de 2014, Leslie registró la cetoacidosis en el sistema informático de la empresa como una “señal de seguridad validada”, es decir, un acontecimiento adverso que merecía mayor vigilancia.

Leslie también preguntó si se podía etiquetar a la cetoacidosis como “problema de seguridad emergente”, un término utilizado por los reguladores y los fabricantes de medicamentos para describir los riesgos que requieren la adopción rápida de medidas, pudiendo incluir un anuncio público. Según las normas europeas de la época, las empresas farmacéuticas tenían tres días hábiles para notificar a las autoridades un problema de seguridad emergente. Los requisitos de notificación en EE UU eran menos específicos, pero la notificación a un regulador suele dar lugar a una mayor difusión de la información por parte de los funcionarios públicos o de la empresa. Su supervisor se inclinaba por avisar a la EMA y hacer una investigación para valorar si había que actualizar la etiqueta/ficha técnica, pero había que discutirlo con otros grupos de la empresa.

El día 7 de marzo, Leslie compartió la noticia con más ejecutivos y solicitó información sobre los requisitos que tenía el gobierno para informar con los problemas emergentes de seguridad. A la semana siguiente, el 14 de marzo, los miembros del equipo de seguridad se turnaron para presentar sus pruebas, describiendo “múltiples informes espontáneos y de estudios de cetoacidosis en pacientes que tomaban canagliflozina. El equipo incluso sugirió medidas para reducir los daños; por ejemplo, la empresa podía aconsejar a los médicos que vigilaran de cerca los niveles de cetonas y advertir a los pacientes de que no mezclaran la medicación con dietas bajas en carbohidratos ni suspendieran bruscamente su insulina.

Los altos ejecutivos se mostraron escépticos y dijeron que podía tratarse de diabéticos tipo 1, pero solo cuatro de los 18 casos de cetoacidosis habían ocurrido en ese tipo de pacientes. Al final, los ejecutivos dijeron que la cetoacidosis “no es un problema de emergente seguridad” y no había que notificar a los reguladores. Tres semanas después, Leslie fue amonestado por la forma en que había manejado el caso Invokana, y le advirtieron que corría el riesgo de ser despedido. Cuatro meses antes le habían concedido el “Gold Encore Award” por su trabajo sobre la seguridad de otro medicamento, un fármaco para el corazón que dejo de desarrollarse cuando Leslie alertó sobre eventos secundarios que ponían en peligro la vida.

Los casos de cetoacidosis siguieron llegando, en muchos casos, los profesionales médicos tuvieron problemas para identificar el problema porque los niveles de glucosa en sangre de los pacientes estaban por debajo de lo que suele asociarse con la cetoacidosis. El 10 de abril, J&J puso a otro gerente, Michael Clark, a cargo del equipo de seguridad de Invokana junto a Leslie.

A finales de abril de 2014, había 26 casos de cetoacidosis vinculados a Invokana. Al mes siguiente, Mitsubishi Tanabe, el socio de J&J para el desarrollo y producción de Invokana compartió una actualización de los estudios clínicos en curso. En la presentación, destacaron como posible riesgo importante de “seguridad el aumento de cetonas.

En una llamada telefónica del 17 de junio de 2014, Leslie reiteró a un colega que la empresa debía alertar a los reguladores. En ese momento, las directrices internas de J&J para los empleados recomendaban ser proactivos sobre los problemas de seguridad. Clark no estaba de acuerdo y dijo a Leslie “No podemos acudir a los reguladores con nuestros problemas. Debemos esperar a que nos lo pidan”.

El 1 de julio de 2014, J&J tenía informes sobre 39 pacientes con cetoacidosis vinculados a Invokana, pero en un informe de seguridad preparado para los reguladores solo informó 22 casos. Al menos nueve casos de 2013 se excluyeron porque la empresa optó por revelar los incidentes que se ajustaban al período de tiempo específico del informe, del 15 de noviembre de 2013 al 15 de mayo de 2014. Los casos posteriores a ese periodo también podrían haber quedado fuera.

Menos de tres meses después, los funcionarios de la FDA llegaron a una conclusión diferente. Los reguladores expresaron su alarma tras revisar 20 casos de cetoacidosis vinculados a Invokana y Farxiga (dapagliflozina, otro inhibidor de SGLT2 de AstraZeneca). Trece de los 20 pacientes habían tomado Invokana. Catorce de los 20 fueron identificados como diabéticos tipo 2.

“Esto es preocupante”, escribieron los funcionarios de la FDA Christine Chamberlain y Ali Niak en el informe, “porque los proveedores de atención médica y los pacientes pueden no sospechar la cetoacidosis diabética en los diabéticos tipo 2, lo que resulta en morbilidad significativa, y posible mortalidad”.

Los investigadores de la FDA recomendaron una advertencia en la etiqueta, basándose en la “gravedad del evento y la posibilidad de que los profesionales sanitarios no sospechen la cetoacidosis como diagnóstico” en los pacientes de tipo 2.

Sin embargo, el público no se enteró del riesgo hasta mayo de 2015, cuando la FDA anunció una investigación sobre Invokana y otros inhibidores de SGLT2. Para entonces ya se habían surtido 4 millones de recetas de Invokana. Al mes siguiente, las autoridades europeas iniciaron una investigación similar. Tanto los funcionarios estadounidenses como los europeos dijeron que no habían recibido ninguna advertencia específica sobre la cetoacidosis por parte de J&J.

En diciembre de 2015, la FDA ordenó una advertencia formal y un cambio a la etiqueta para advertir sobre el riesgo de cetoacidosis para todos los inhibidores de SGLT2, casi dos años después de que J&J lo discutiera internamente.

Leslie, que había dejado la empresa en julio de 2014 tras ser amonestado, dijo que el retraso era desmesurado. “En mi opinión, la empresa no fue lo suficientemente proactiva a la hora de notificar a los reguladores, y cientos de personas enfermaron. Esa es la tragedia para mí”, dijo Leslie, de 74 años, que ha seguido trabajando en la industria sobre la seguridad de los medicamentos.

J&J ha facturado más de US$6.000 millones en ventas de Invokana. Después de ocupar el primer lugar en ventas entre los inhibidores de SGLT2 durante cinco años consecutivos, Invokana fue derribado de su posición en 2018, pero el medicamento sigue generando dinero. En 2020, Invokana y otro fármaco parecido generaron US$795 millones para J&J.

J&J ha acordado llegar a un acuerdo en muchas de las aproximadamente 1.200 demandas sobre Invokana que forman parte de un litigio multidistrital en un tribunal federal de Nueva Jersey. Las demandas alegan fraude, negligencia o falta de advertencia sobre el riesgo de cetoacidosis diabética, amputación y otras lesiones relacionadas con el medicamento.