EE UU y Canadá

El mes pasado, un comité de expertos de la FDA votó 14 a 1 a favor de recomendar a la FDA que retirara del mercado a Makena (Caproato de 17-hidroxiprogesterona, una hormona sintética que previene los partos prematuros), ya que no demostró beneficios en el ensayo posterior a su comercialización.

En EE UU, el parto prematuro (definido como aquel que se produce antes de las 37 semanas) afecta a uno de cada diez embarazos y fue responsable del 16% de las muertes infantiles en 2020. Sin embargo, hay grandes disparidades raciales. Según los CDC, la tasa de nacimientos prematuros entre las mujeres negras fue del 14,8% en 2021, mucho más alta que la tasa entre las mujeres blancas (9,5%) o hispanas (10,2%).

Dadas las devastadoras consecuencias del nacimiento prematuro, existe la tentación de querer adoptar cualquier medida posible para solucionarlo. Si existe la posibilidad de que un medicamento pueda reducir los nacimientos prematuros y las disparidades raciales en la mortalidad y discapacidad infantil, ¿no deberíamos aprovechar la oportunidad? Quienes aprueban fármacos para enfermedades graves no son inmunes al deseo de estar esperanzados en encontrar un tratamiento para estas enfermedades; es lo que impulsó la aprobación del reciente fármaco contra la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica), por ejemplo.

Pero el caso del Makena muestra cómo la lógica de “¿Qué tenemos que perder?” se desmorona al analizar la evidencia. Desde su aprobación hasta su retirada, la historia de Makena muestra algunos de los principales problemas del proceso de aprobación de medicamentos de la FDA.

¿Qué es Makena?
Makena está compuesta de una hormona sintética llamada caproato de hidroxiprogesterona que se desarrolló por primera vez en los años 50. Durante décadas, los médicos pensaron que el fármaco podría reducir los nacimientos prematuros, pero no había evidencia de que funcionara. Bristol-Myers Squibb (BMS) comercializó el fármaco bajo la marca Delalutin hasta que la FDA publicó una advertencia en los años 70 sobre su falta de eficacia y fiabilidad, y BMS lo retiró del mercado.

Un ensayo clínico realizado en 2003 volvió a exponer a la hormona al escrutinio del público. El Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano realizó un ensayo clínico aleatorizado con caproato de hidroxiprogesterona en mujeres con antecedentes de parto prematuro espontáneo. Encontraron una diferencia significativa en los índices de partos prematuros y de bajo peso al nacer, aunque no hubo diferencias en la mortalidad o morbilidad infantil.

Esto parece prometedor, pero los investigadores observaron algunas cuestiones metodológicas preocupantes. Por un lado, el grupo placebo tenía un mayor índice de partos prematuros antes del ensayo, lo que indica que la aleatorización no se hizo correctamente. Otro problema fue que una gran parte de los participantes en el ensayo procedían del mismo centro de investigación, por lo que los resultados del estudio podrían haberse visto afectados por factores de confusión (es decir, que algo particular de esa zona estuviera determinando los resultados, y no el efecto del medicamento). La revisión estadística de la FDA notó estas limitaciones y concluyó que la evidencia no eran lo suficientemente sólida como para aprobar Makena en base a un solo estudio.

Aprobación acelerada
A pesar de estas preocupaciones, K-V Pharmaceuticals (propietaria de Makena en ese tiempo) consiguió que el compuesto se aprobara en 2011 a través del proceso de aprobación acelerada de la FDA. La aprobación acelerada permite dar luz verde a medicamentos sin evidencias de que puedan mejorar los resultados clínicos de forma significativa, siempre y cuando demuestren su efectividad en un “criterio de valoración indirecto” (una medida que tiene “una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico”).

En el caso de Makena, el medicamento se aprobó en base a una disminución del número de partos que se produjeron antes de las 37 semanas, un criterio de valoración indirecto de la mortalidad infantil asociada al nacimiento prematuro. La empresa tuvo que realizar un ensayo clínico “confirmatorio” para asegurarse de que el medicamento era realmente efectivo.

Llegamos a 2019, cuando se publicaron los resultados del nuevo ensayo. El ensayo de PROLONG no mostró diferencias significativas en la frecuencia de partos prematuros ni en la mortalidad infantil entre quienes utilizaron Makena. En 2020, un panel asesor de la FDA votó a favor de retirar Makena del mercado, pero Covis Pharma, el nuevo propietario del medicamento respaldado por capital privado, exigió una audiencia con la FDA antes de retirarlo. Esa audiencia no tuvo lugar hasta octubre de 2022.

¿Qué está en juego?
Entre el tiempo que tomó llevar a cabo el ensayo de seguimiento y la demora en realizar la audiencia, Makena estuvo en el mercado durante 11 años. Eso es más de una década de tratar a las embarazadas con un medicamento con beneficios poco claros.

También supone un gran costo para el sistema. Aunque el caproato de hidroxiprogesterona se desarrolló por primera vez hace 80 años, después de que la FDA lo aprobara, K-V pharmaceuticals aumentó el precio de Makena 75 veces por encima del precio genérico. Desde 2018, Medicaid, que cubre aproximadamente la mitad de todos los nacimientos en EE UU, gastó US$700 millones en el medicamento. Los defensores de los consumidores han señalado que estos US$700 millones podrían haberse utilizado en otras intervenciones para mejorar los resultados del parto, como en la financiación de centros de nacimiento y la capacitación de los profesionales médicos en competencia cultural.

Makena es solo un ejemplo del despilfarro que generan los fármacos que no han mostrado evidencia de tener un impacto clínico y que se autorizan mediante la vía de aprobación acelerada. Según un informe reciente de la Oficina del Inspector General, Medicare y Medicaid gastaron más de US$18.000 millones entre 2018 y 2021 en medicamentos aprobados por la vía acelerada con ensayos de seguimiento incompletos que han sobrepasado el plazo establecido.

¿Y ahora qué?
El intento desesperado de Covis de pedir una audiencia no funcionó, pero eso no significa que Makena vaya a salir del mercado inmediatamente. La FDA deliberará durante unos meses antes de decidir si retira el fármaco. La historia del Makena ofrece una importante lección para la FDA y el proceso de aprobación de medicamentos:

Podríamos ahorrar mucho tiempo y dinero asegurándonos de que la evidencia respalda la aprobación de los medicamentos antes de dejar que se comercialicen, en lugar de aprobarlos y esperar a tener la evidencia. El caso de Makena no es una excepción entre los medicamentos aprobados a través de la vía acelerada que más tarde resultan ineficaces. Un estudio de 2019 descubrió que de 93 indicaciones de medicamentos contra el cáncer que obtuvieron la aprobación acelerada, solo 19 (20%) habían completado los ensayos clínicos confirmatorios que demostraron un beneficio en la supervivencia general. El caso del Makena debería instar a la FDA a elevar los estándares de la evidencia que se debe presentar para obtener la aprobación acelerada.

Puede leer más sobre el caso de Makena en Boletín Fármacos: Políticas 2023; 26 (1). Arnold Ventures ha publicado un documento que incluye recomendaciones para mejorar el programa de aprobación acelerada de la FDA. Está disponible en inglés en https://craftmediabucket.s3.amazonaws.com/uploads/AV-AcceleratedApprovalIssueBrief-v4.pdf

Nota de Salud y Fármacos. A continuación resumimos tres artículos, uno de ellos discute otros productos oncológicos que recibieron la aprobación acelerada y han sido retirados voluntariamente del mercado o están en la mira de la FDA; el segundo presenta el caso de un medicamento contra el cáncer que fracasó en los estudios confirmatorios, pero que la FDA quiere que permanezca en el mercado (lo que contrasta con el caso de Makena); y el tercero se refiere a la aprobación de un medicamento para la esclerosis lateral amiotrófica (Relyvrio de Amylyx) después de que la empresa se comprometiera a retirar el medicamento si fracasaba en los ensayos confirmatorios.

Angus Liu [1] afirma que el departamento de oncología de la FDA ha endurecido sus medidas en torno a las aprobaciones aceleradas y ha insistido en que las empresas presenten datos de supervivencia global para que sus productos permanezcan en el mercado. La presión de la FDA ha logrado que algunas empresas retiren voluntariamente las indicaciones problemáticas, por ejemplo, Merck, BMS, AstraZeneca y Roche retiraron varias indicaciones de sus agentes inmuno-oncológicos PD-1/L1, como las del cáncer de mama triple negativo, el cáncer de pulmón microcítico y el cáncer de vejiga, entre otras.

Ahora hay dos inhibidores de la PI3K que están en la mira de la FDA. Copiktra de Secura Bio y Pepaxto, la primera terapia de Oncopeptides contra el cáncer hematológico. Copiktra se utiliza en el tratamiento de tercera línea de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y del linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL), y Pepaxto se utiliza junto con la dexametasona en el tratamiento de quinta línea del mieloma múltiple. Los ensayos confirmatorios de ambos fármacos han aportado datos preocupantes sobre su efecto en los pacientes.

Oncopeptides había decidido retirar voluntariamente Pepaxto del mercado estadounidense en octubre de 2021, pero cambió de opinión en enero 2022, tras volver a analizar los datos de supervivencia del estudio de Fase 3 OCEAN. En el análisis original de los datos de OCEAN, la combinación de Pepaxto con dexametasona se asoció a un aumento del 10% del riesgo de muerte en comparación con Pomalyst y dexametasona, en un grupo de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que previamente habían recibido de dos a cuatro líneas de tratamiento. Pepaxto obtuvo originalmente su aprobación acelerada el pasado mes de febrero en base a los datos del ensayo de Fase 2 HORIZON, donde la tasa de respuesta fue del 23,7% en un pequeño grupo de pacientes que habían recibido previamente al menos cuatro líneas de tratamiento.

La FDA ya había observado señales de seguridad para los inhibidores de PI3K, y Secura había retirado voluntariamente la indicación de Copiktra en el linfoma folicular de tercera línea. Sin embargo, Secura es renuente a retirar las aprobaciones completas como tratamiento de tercera línea para LLC y SLL que obtuvo en 2018 gracias al ensayo DUO de Fase 3 donde, comparado con Arzerra de Novartis, logró detener la progresión de la enfermedad o la muerte en pacientes que habían recibido al menos dos líneas previas de terapia.

Sin embargo, los resultados finales de supervivencia a cinco años de DUO mostraron lo que la FDA cree que es un “posible aumento del riesgo de muerte” entre los tratados con Copiktra. Los pacientes que tomaron Copiktra vivieron una media de 52,3 meses, frente a los 63,3 meses del grupo tratado con Arzerra. Esta diferencia se debe a los efectos secundarios de Copiktra.

Además de Copiktra, Gilead Sciences retiró a principios de año dos indicaciones de su inhibidor de la PI3K Zydelig -linfoma folicular y SLL- tras no alcanzar el umbral de resultados deseados en los ensayos confirmatorios. En enero, Incyte anuló una solicitud de autorización acelerada para su inhibidor de la PI3K parsaclisib para el tratamiento del linfoma folicular, el linfoma de la zona marginal y el linfoma de células del manto recidivantes o resistentes al tratamiento, después de que la FDA dejara claro que quería ver primero los datos de un ensayo de Fase 3. Más tarde, la FDA hizo lo mismo con la solicitud de MEI Pharma para zandelisib, de Kyowa Kirin. Bayer también retiró la solicitud de Aliqopa para el linfoma no Hodgkin indolente.

Por otra parte, mientras la FDA quiere que Makena salga del mercado y cuestiona la permanencia de los inhibidores de la PI3K (pendientes de audiencia), no quiere retirarle la aprobación acelerada a un tratamiento de segunda línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico (CPCPM) de Jazz Pharamceuticals (lurbinectedina o Zepzelca) que también ha fracasado en los ensayos clínicos confirmatorios. La lurbinectedina logró mejorar la tasa de respuesta global, por lo que la FDA le otorgó la aprobación acelerada en junio de 2020, pero el ensayo confirmatorio de Fase 3 no mostró beneficios para la supervivencia global.

Según informa Endpoints [2], un bufete de abogados Foley Hoag solicitó a la FDA que retirara a la lurbinectedina del mercado, pero la FDA no estuvo de acuerdo y explicó que, aunque los resultados del ensayo ATLANTIS no eran adecuados para verificar el beneficio clínico de Zepzelca en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico, eso no significa que el medicamento no sea efectivo. Esta explicación contradice los argumentos que la FDA utilizó en el caso de Makena, y la FDA lo explica diciendo que “el ensayo ATLANTIS utilizó un régimen de dosificación diferente al régimen aprobado”, con una dosis más baja de Zepzelca en combinación con doxorrubicina, y esa combinación “puede haber provocado mayor toxicidad en relación con lurbinectedina como agente único, lo que llevó a que más sujetos interrumpieran la terapia de estudio”.

Aaron Kesselheim, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard, declaró a Endpoints News: “hay un gran problema cuando los llamados ensayos confirmatorios de fármacos que han recibido la aprobación acelerada no se diseñan para abordar las cuestiones clave que quedaban pendientes en el momento de otorgar la aprobación acelerada, sino que se diseñan para estudiar otras cosas. Los ensayos post comercialización de un fármaco que prueban diferentes dosis o combinaciones son potencialmente útiles, pero no se deberían utilizar para cumplir los requisitos de la aprobación acelerada, ya que no abordan la pregunta fundamental que deberían plantearse los pacientes o los médicos que utilizan el fármaco”.

Jazz Pharmaceuticals ha consensuado con la FDA el diseño de los ensayos confirmatorios con lurbinectedina, que ya han comenzado.

Uno de los ensayos confirmatorios es un ensayo aleatorizado de tres brazos en el que se pretende inscribir a 705 pacientes con CPCPM en el que se utilizara la lurbinectedina como tratamiento de segunda línea. Este estudio conocido como Estudio C-008 (LAGOON), evaluará la lurbinectedina como agente único y en combinación con irinotecán, comparando cada brazo con un control a elección del investigador: topotecán o irinotecán (tratamiento estándar). El criterio de valoración principal será la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión será un criterio de valoración secundario.

El segundo ensayo confirmatorio, IMforte estudiará el uso de lurbinectedina como tratamiento de primera línea en pacientes con CPCPM. Los criterios de valoración serán los mismos que los utilizados en el estudio LAGOON.

PharmaMar, que tiene una licencia de Jazz Pharmaceuticals, inició en diciembre de 2021 un ensayo para confirmar el beneficio de la lurbinectedina como tratamiento de segunda línea para el CPCPM. Se trata de un ensayo de tres brazos en el que se compara Zepzelca como monoterapia o en combinación con irinotecán o topotecán, a elección del investigador. Los datos de este ensayo podrían confirmar el beneficio de Zepzelca en el tratamiento del CPCPM en pacientes que han recibido un tratamiento de primera línea con un régimen basado en platino.

Algunos observadores afirman que la FDA está utilizando un doble estándar, sobre todo cuando dice que un medicamento que fracasa en los ensayos confirmatorios no es lo mismo que decir que no es efectivo para la indicación para la que recibió la aprobación acelerada.

No hay duda de que, al aprobar los medicamentos, la FDA tiene que balancear la calidad de la evidencia sobre la seguridad y eficacia del medicamento con la rapidez de su comercialización. Durante las últimas décadas, a instancias del Congreso, la industria regulada y los pacientes, la FDA ha dado cada vez más prioridad a la rapidez, pero a medida que se han ido documentando los problemas de la agencia para retirar los medicamentos con ensayos confirmatorios negativos, ha crecido la inquietud por utilizar criterios más estrictos, tanto para la aprobación como para la retirada de los medicamentos aprobados por vías aceleradas. La reciente aprobación de Relyvrio de Amylyx (fenilbutirato sódico y taurursodiol) para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) indica que la agencia está dispuesta a confiar en la promesa de las empresas de retirar voluntariamente los productos aprobados por esta vía que fracasen en los ensayos confirmatorios. Holly Fernandez Lynch y Rachel E. Sachs han escrito un artículo criticando ese acercamiento [3] con los argumentos que resumimos a continuación.

Amylyx publicó en septiembre de 2020 resultados positivos de su ensayo de Fase 2, CENTAUR, pero la FDA le exigió que hiciera un ensayos de Fase 3 controlado con placebo (PHOENIX), y posteriormente aceptó revisar su solicitud de comercialización antes de que concluyera el ensayo. Sin embargo, no calificaba para el proceso de aprobación acelerada porque no había demostrado mejorar ningún criterio de valoración indirecto, por lo que la FDA decidió convocar a un comité de expertos en marzo 2022. La FDA expresó su preocupación por el análisis estadístico del ensayo CENTAUR, señaló que el criterio primario de valoración no era “excepcionalmente persuasivo” y cuestionó que se relacionara con la supervivencia. El comité consultivo votó 4 a 6, a favor de que los datos no apoyaban la eficacia de Relyvrio.

Durante una nueva reunión del comité consultivo en septiembre de 2022, el director de la Oficina de Neurociencias de la FDA hizo hincapié en la flexibilidad normativa de la agencia y preguntó a Amylyx si se comprometería a retirar voluntariamente Relyvrio en caso de que el ensayo PHOENIX no confirmara su eficacia (la división de oncología de la FDA también ha solicitado, incluso por escrito, que las empresas se comprometan a retirar voluntariamente sus productos). La empresa respondió: si el ensayo “no tiene éxito…[la empresa] hará lo correcto para los pacientes, lo que incluye retirar voluntariamente el producto del mercado”. Esta vez, el comité votó 7 a 2 a favor de la aprobación, y algunos miembros destacaron el compromiso de la empresa. La FDA aprobó finalmente Relyvrio sin hacer referencia al compromiso de retirada.

Cuando las empresas retiran voluntariamente un producto se reduce la carga administrativa para la FDA. Sin embargo, en este caso el compromiso de Amylyx fue ambiguo. Nunca se definió lo que se entiende por “sin éxito”, dejando margen para el desacuerdo. Por ejemplo, cuando no se cumplen los criterios primarios de valoración, las empresas pueden decir que hay tendencias prometedoras que no alcanzan significación estadística, o que ha sido exitoso en criterios de valoración secundarios. También pueden argumentar que el ensayo fue defectuoso, por lo que se requieren más estudios. Por otra parte, el compromiso de Amylyx no tiene fuerza legal, y la empresa podría negarse a retirarlo del mercado, en cuyo caso, como hemos visto con el caso de Makena el proceso de retirada del mercado podría ser largo.

Según las autoras, si se confía ampliamente en los compromisos voluntarios de retirada antes de la aprobación, se corre el riesgo de debilitar aún más las normas de aprobación de la FDA. Sin embargo, si la FDA planea buscar o confiar en tales compromisos en casos excepcionales, como en el caso de Relyvrio que podría ofrecer beneficios a los pacientes, recomiendan fortalecer las obligaciones legales y disminuir la ambigüedad.

Entre otras cosas, la FDA podría imponer requisitos de estudios post comercialización para confirmar las cuestiones que hayan quedado abiertas, debería exigir que los compromisos de retirada se hicieran por escrito y en ellos se renunciara al derecho a tener una audiencia, y que las condiciones para desencadenar la retirada voluntaria deberían ser claras y específicas.