EE UU y Canadá

El 20 de octubre de 2022, la FDA finalizó una guía, que había redactado por primera vez en 2017, que ayudará a los patrocinadores a comprender mejor lo que piensa la FDA sobre los problemas que genera que los ensayos clínicos utilicen criterios de valoración múltiples para el análisis y la interpretación de los resultados, y cómo se pueden gestionar mejor estos problemas. Endpoints [1] publicó la noticia y hemos resaltado los siguientes aspectos.

La guía de 26 páginas presenta varias estrategias para agrupar y ordenar los diferentes criterios de valoración al hacer el análisis y aplicar métodos estadísticos, con el objetivo de minimizar la posibilidad de llegar a conclusiones erróneas sobre los efectos de un fármaco.

La guía explica que “El criterio crítico para agrupar los criterios de valoración consiste en determinar si se utilizarán para establecer la eficacia y apoyar su aprobación o si son para demostrar efectos significativos adicionales”, y entre otros incluye un apéndice con una discusión del método Bonferroni, el procedimiento Holm, el procedimiento Hochberg, el Esquema Prospectivo de Asignación Alfa y la estrategia de prueba de secuencia fija.

La agencia aclara que preocupa mucho que se pueda llegar a una conclusión falsa positiva sobre eficacia (es decir, concluir falsamente que un fármaco tiene un efecto positivo cuando no es así). Una estrategia consiste en que la tasa de error de tipo I sea inferior al 5%, es decir 1 en 20 posibilidades de llegar a la conclusión falsa de que hay una diferencia entre los tratamientos o del 2,5% (1 en 40 posibilidades) de llegar a una conclusión falsa positiva sobre eficacia. A medida que aumenta el número de criterios de valoración o análisis, la tasa de error de tipo I puede ser muy superior al 2,5% debido a la multiplicidad.

La FDA afirma que los ajustes de multiplicidad descritos en esta guía pretenden describir una forma de controlar la tasa de error de tipo I cuando el efecto del fármaco se evalúa utilizando múltiples criterios de valoración.

Cada uno de los métodos tiene ventajas e inconvenientes, y la selección de estrategias y métodos adecuados es un reto que se debe abordar al planificar el estudio. Con frecuencia habrá que recurrir a expertos en estadística. Si no se controla adecuadamente el error tipo I puede aumentar el riesgo de llegar a una conclusión positiva falsa.

Nota de Salud y Fármacos: Una nota publicada en Regulatory News [1] añade lo siguiente. La versión final de la guía introduce varios cambios, como la adición de un texto en el que se analizan las diferencias y la relación entre los criterios de valoración primarios, secundarios y exploratorios.

A petición de la industria (Novartis y Boehringer), la guía final proporciona más detalles sobre las diferencias entre los criterios de valoración secundarios y exploratorios, así como mayor claridad para interpretar los criterios de valoración de las familias de criterios de valoración primarios y secundarios.

Afirma que “cuando se demuestra un efecto sobre el criterio de valoración primario, se pueden probar formalmente los criterios de valoración secundarios. Un criterio de valoración secundario podría ser un efecto clínico relacionado con el criterio de valoración primario que amplía la comprensión de ese efecto (por ejemplo, un efecto sobre la supervivencia cuando un fármaco cardiovascular ha demostrado su efecto sobre el criterio de valoración primario: hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardiaca) o aportar pruebas de que aporta un beneficio clínico distinto al efecto mostrado por el criterio de valoración primario (por ejemplo, un criterio de valoración de la discapacidad en un ensayo de tratamiento de la esclerosis múltiple en el que la tasa de recaída es el criterio de valoración primario)”.

Añade además que “los criterios de valoración exploratorios no requieres ajustes de multiplicidad porque generalmente no se utilizan para apoyar conclusiones”.

A petición de Novo Nordisk, la guía final incorpora una referencia a la directriz E9(R1) del Consejo Internacional de Armonización (ICH) que se publicó en enero de 2022 sobre estimandos (estimands en inglés) y su incorporación en las familias de criterios de valoración primarios y secundarios.

Los estimandos se definen como una “descripción precisa del efecto del tratamiento que refleja lo planteado en el objetivo de un ensayo especifico [y] resume a nivel poblacional cuáles serían los resultados en esos mismos pacientes bajo las diferentes condiciones de los tratamiento que se comparan”. (Nota de SyF, el apéndice a la directriz ICH E9 presenta el concepto de los estimandos como un enfoque sistemático para garantizar la alineación entre los objetivos del ensayo clínico, la ejecución/implementación del ensayo, los análisis estadísticos y la interpretación de los resultados).

La guía final establece que “las cuestiones de multiplicidad y los métodos que se aplican a los criterios de valoración múltiples también se aplican generalmente a otras fuentes de multiplicidad, incluyendo a otros atributos de los estimandos (por ejemplo, dosis múltiples, puntos temporales o subgrupos de población de estudio); sin embargo, estas otras fuentes de multiplicidad no se abordarán específicamente en esta guía”.

Además, el apéndice se ha ampliado para incluir una sección sobre métodos estadísticos, que antes se incluía en el cuerpo del borrador de la guía. Este cambio se hizo a petición de Merck.

La guía final de la FDA está disponible en este enlace https://www.fda.gov/media/162416/download