Políticas, Regulación, Registro y Diseminación de Resultados

Mi último artículo, publicado originalmente en The BMJ el 30 de diciembre de 2022 [1], informé sobre el “ensayo Record4”, que testó el rivaroxabán (Xarelto®), un anticoagulante.

El fármaco se aprobó inicialmente en EE UU y la UE para prevenir la trombosis venosa profunda tras la cirugía de reemplazo de cadera y rodilla, pero los reguladores ampliaron posteriormente su uso para incluirlo como terapia de primera línea para prevenir el accidente cerebrovascular en personas con fibrilación auricular, un trastorno frecuente del ritmo cardíaco.

En 2019, la FDA también autorizó el rivaroxaban para ayudar a prevenir los coágulos sanguíneos en pacientes agudos, sin un gran riesgo de hemorragia, durante y después de la hospitalización.

Se ha sugerido utilizar rivaroxaban con fines profilácticos en los pacientes covid-19 que han recibido el alta hospitalaria y tienen un alto riesgo de desarrollar coágulos sanguíneos.

El fármaco, apodado la “alternativa a la warfarina”, se han emitido más de 80 millones de recetas solo en EE UU. En 2020 ocupó el décimo puesto en la clasificación mundial de ventas y generó casi US$7.000 millones.

The Lancet abre una investigación sobre el ensayo de un anticoagulante tras el informe del BMJ
Tras conocerse una investigación de The BMJ sobre la supervisión que hizo la FDA de los ensayos clínicos con rivoraxaván The Lancet ha anunciado que abrirá una investigación sobre un ensayo con este anticoagulante.

Durante una auditoría del ensayo Record4 que testaba el rivaroxabán, la FDA detectó numerosas y graves deficiencias relacionadas con la integridad de los datos en ocho de los 16 centros de ensayos clínicos en los que se realizó el estudio. Pero cuando el ensayo se publicó en la revista The Lancet en 2009 [2], los investigadores no mencionaron los problemas con la integridad de los datos, y desde entonces otros investigadores que desconocían esos problemas lo han citado más de 1.100 veces.

Todos los autores de Record4 afirmaron que tenían “pleno acceso a todos los datos y a los análisis, y confirmaron la exactitud e integridad de los datos presentados”. Pero cuando The BMJ les planteó los problemas de integridad de los datos en octubre de 2022, el autor principal del estudio, Alexander Turpie, profesor emérito de medicina en la Universidad McMaster de Ontario, afirmó que desconocía las infracciones que documentó la FDA. Turpie y The Lancet declararon a The BMJ que investigarían el asunto.

Posteriormente, el 9 de diciembre de 2022, más de una década después de la publicación del ensayo Record4, The Lancet publicó una corrección de Turpie [3]. Decía así: “En nombre del Comité Directivo de Record4 y de mis coautores, lamento y pido disculpas por los errores del artículo de 2009. . . Nos decepciona conocer esta información, sobre todo en esta fecha tan tardía, y es muy importante que la comunidad médica esté informada de las inexactitudes”.

Infranotificación de eventos adversos
Turpie esbozó algunos de los problemas identificados en el informe de auditoría de la FDA, como la necesidad de excluir los datos de 652 (21%) de los 3148 participantes en el ensayo porque podrían haber sido aleatorizados en el postoperatorio, en lugar de en el preoperatorio, como se afirmaba en el protocolo y en el artículo de The Lancet. Turpie también escribió que el 9,9% de los centros auditados que participaron en el ensayo Record4 no habían notificado los eventos adversos ni los eventos adversos graves. “Los eventos adversos y los eventos adversos graves de la tabla 4 [“Resultados de seguridad”] no deben tenerse en cuenta porque no podemos verificar la calidad de la notificación en el 90,1% de los centros no auditados”, escribió. Pero Turpie afirmó que “no había ninguna preocupación respecto a los resultados primarios de eficacia y seguridad descritos en las auditorías de la FDA y de los patrocinadores”.

En la semana del 12 de diciembre, cuando The BMJ empezó a tratar de averiguar si Turpie o The Lancet estaban considerando retractar el estudio a la luz de los problemas de integridad de los datos, Turpie escribió: “Creemos que una publicación en la sección de correspondencia de The Lancet es suficiente”. The Lancet estuvo de acuerdo: “Las retractaciones se publican cuando la magnitud del error es tal que un artículo de investigación deja de ser fiable. En este caso, los resultados primarios de eficacia y seguridad no se ven afectados, por lo que, en línea con nuestra política de correcciones, se ha publicado una corrección alertando a los lectores sobre las preocupaciones con ciertos datos del estudio”.

Sin embargo, desde entonces The Lancet ha reconsiderado su posición después de que The BMJ le presentara los detalles de la revisión de la FDA, que ha estado disponible en el sitio web de la FDA desde al menos el 2011. La revisión concluyó que los datos del estudio Record4 eran de hecho “poco fiables”. Específicamente, la División de Investigaciones Científicas de la FDA encontró que los eventos adversos graves no reportados en Record4 ponían en duda la “idoneidad e integridad de los datos de seguridad de Record4 que se habían presentado a la agencia” y que la evaluación de “los sitios auditados o inspeccionados por la FDA concluyó que los datos de los sitios no eran confiables, lo que refleja deficiencias en materia de gestión de los medicamentos y otras violaciones de las buenas prácticas clínicas, incluyendo la aleatorización postoperatoria, la falsificación, la falta de registros y el almacenamiento inadecuado de los medicamentos en estudio”.

The Lancet ha respondido a esta nueva información diciendo: “Las revistas de The Lancet se toman muy en serio las cuestiones relacionadas con la mala conducta científica y siguen las guías de buenas prácticas establecidas por el Comité de Ética en las Publicaciones (COPE). Las correcciones al estudio Record4 se hicieron tras mantener correspondencia con los autores. Ahora que hemos tenido conocimiento del informe de la FDA, seguiremos investigando y proporcionaremos las actualizaciones que sean necesarias”.

Peter Wilmshurst, cardiólogo consultor del Hospital Universitario Royal Stoke y denunciante de irregularidades en ensayos con productos experimentales, también ha analizado el documento de revisión de la FDA. No está de acuerdo con la afirmación de Turpie de que no había preocupación por los resultados primarios de seguridad y eficacia del ensayo. “Eso no es lo que concluyó la FDA. De hecho, la FDA dijo que no aceptaba los datos de Record4 porque no eran fiables, y entre los problemas detectados figuraba la falsificación. En ese momento, la FDA y la empresa farmacéutica deberían habérselo comunicado a los investigadores”, dijo Wilmshurst.

Documentación deficiente
Otro problema importante del ensayo fue la escasa documentación de los efectos adversos graves. Según Wilmshurst, “el propio Turpie dijo que no se podía confiar en la tabla 4, que incluye los datos de los resultados de seguridad. La seguridad es una parte importante de cualquier ensayo, y han obviado dos tercios de los eventos adversos. Si han pasado por alto eso, ¿qué más han pasado por alto? “Otra cosa que me llamó la atención fueron las personas que murieron durante el periodo de estudio. Los investigadores dijeron que algunas muertes eran inexplicables. Si alguien que participa en un ensayo clínico se somete a una operación y muere durante los 17 días que dura el tratamiento, ¿cómo se puede permitir que la causa de la muerte quede sin explicación?”.

En respuesta a las observaciones de Wilmshurst, Turpie dijo: “La FDA no es el árbitro nacional estadounidense de qué datos de estudios controlados son fiables o no. Muchos estudios controlados se envían a revistas y se rechazan por no ser fiables, luego se vuelven a enviar a otros lugares, donde pueden correr la misma suerte, o finalmente ser aceptados y publicados. Creemos que los datos de Record4 están en esa categoría: poco fiables para la FDA, pero sólidos en sus conclusiones primarias de eficacia y seguridad”.

Y añadió: “En EE UU, la FDA no comparte sus conclusiones con los investigadores. Sí informa a los patrocinadores. El hecho de que el director del estudio y sus colegas investigadores no conocieran las conclusiones de la revisión de la FDA hasta que usted nos incitó a buscarlas en 2022 habla por sí solo. Es muy decepcionante, por no decir francamente, deplorable”.

Wilmshurst, que recientemente solicitó la retractación de otro estudio de The Lancet, ha acogido con satisfacción la medida de la revista para investigar el asunto, añadiendo que la “investigación se debe hacer rápidamente”.

El patrocinador del ensayo, Janssen y Bayer (antes Johnson and Johnson), afirmó que el estudio Record4 no fue la base de ninguna de las autorizaciones de rivaroxabán ni en Europa ni en EE UU para la profilaxis de la trombosis venosa profunda tras el reemplazo total de cadera y rodilla. “Evaluamos continuamente la seguridad y la eficacia [del rivaroxabán] en la práctica clínica habitual, y un estudio tras otro sigue confirmando el balance beneficio-riesgo positivo observado en los ensayos clínicos”, afirmó en una declaración a The BMJ.

Notas posteriores al artículo de Maryanne:
La empresa farmacéutica defiende que la FDA haya aprobado el rivaroxabán para la prevención de coágulos tras la cirugía de cadera y rodilla porque, dice, la decisión no se basó en datos del ensayo Record4. En su lugar, se basó en los datos de los ensayos Record previos (1, 2 y 3).

Esto es cierto. Sin embargo, la FDA también inspeccionó los centros de los ensayos Record 1, 2 y 3 y encontró múltiples infracciones y defectos, lo que podría poner en duda la integridad de los cuatro ensayos Record que investigaron el rivaroxabán.

Consulte este [ENLACE] para obtener información más detallada sobre la revisión de la FDA. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022406Orig1s000OtherR.pdf