Novedades sobre la Covid

En agosto, la FDA autorizó refuerzos actualizados de la vacuna covid-19 que contenían una mezcla a partes iguales de la vacuna ancestral y un componente adaptado contra las subvariantes Omicron BA.4/5 [1]. La FDA rechazó la idea de administrar otro refuerzo de la vacuna original -de la que EE UU tiene abundantes existencias [2]- o de autorizar un refuerzo monovalente de Omicron únicamente. En nuestra opinión, esta decisión no era clara y podría haber estado equivocada.

Los países europeos tomaron decisiones diferentes con información similar, y optaron por una vacuna bivalente que contiene una mezcla a partes iguales de la vacuna ancestral y una diseñada contra la subvariante Omicron BA.1. Mientras tanto, el comité del Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (Strategic Advisory Group of Experts on Immunization -SAGE) de la Organización Mundial de la Salud [3] señaló recientemente que “…los datos actualmente disponibles no son suficientes para respaldar la emisión de una recomendación que priorice los refuerzos de vacunas que contienen variantes bivalentes frente a los refuerzos que sólo contienen el virus ancestral… La mayor parte del beneficio procede de la administración de una dosis de refuerzo, independientemente de si se trata de una vacuna monovalente o bivalente”.

¿Por qué hay perspectivas tan diferentes? Veamos lo que nos dice la inmunología.

Cuando se administra una dosis de refuerzo de una vacuna específica BA.4/5, la mayor parte del aumento en la producción de anticuerpos [4] procede de los linfocitos B de memoria preparados por la vacuna ancestral. Sólo una pequeña fracción de los anticuerpos reconoce nuevos sitios de unión exclusivos de BA.4/5. Además, como los refuerzos bivalentes son una mezcla 50-50 de las vacunas ancestral y BA.4/5, sólo se administra media dosis de vacuna específica para Ómicron. Esta es la razón por la que nosotros y nuestros colegas [5] hemos argumentado que los refuerzos actualizados pueden ser, en el mejor de los casos, mínimamente mejores para provocar anticuerpos neutralizantes contra BA.4/5 en comparación con las vacunas originales. Dos preimpresión [6, 7] publicados esta semana muestran que esto es así. Y al menos un estudio [5] proporciona datos clínicos que muestran que el refuerzo actualizado de covid-19 probablemente no protege mejor contra las infecciones por Ómicron que la vacuna original. Es importante que las personas reconozcan estas limitaciones y no aumenten su exposición al virus después de recibir el refuerzo.

Un contraargumento razonable era que necesitamos estar actualizados y desarrollar vacunas que protejan mejor contra las subvariantes de Ómicron [1]. La administración de una dosis monovalente, y por tanto completa, de una vacuna BA.4/5 podría haber alcanzado mejor este objetivo. Los datos disponibles [9] sugieren que las vacunas monovalentes de Ómicron provocan una respuesta de anticuerpos más fuerte frente a las subvariantes de Ómicron que las formulaciones bivalentes.

Al optar por la fórmula bivalente, la FDA podría haber querido abordar la posible reaparición de una variante pre-Ómicron o Delta-este invierno, un escenario que, aunque poco probable, no es imposible. Al mismo tiempo, EE UU estaba bien preparado para ese resultado, porque tenemos enormes reservas de las vacunas covid-19 ancestrales, hasta que caduquen. Estas vacunas ahora sólo se pueden utilizar para la vacunación inicial [1], no como refuerzos, en un momento en que muy pocos estadounidenses están haciendo cola para obtener su serie inicial de vacunas covid-19.

La FDA y los CDC no evaluaron una estrategia que podría haber considerado la vacunación contra las variantes Ómicron como si fueran virus completamente nuevos [10]. Sabemos que se necesitaron dos dosis completas de las vacunas ancestrales para inducir respuestas fuertes de anticuerpos. Las mismas consideraciones inmunológicas podrían haberse aplicado para generar anticuerpos contra los sitios que son exclusivos de las variantes Omicron – aquí, la ciencia sugiere que dos dosis completas de una vacuna monovalente específica para Omicron sería mucho más eficaz que la media dosis única que está en el refuerzo bivalente. Esta podría haber sido una buena opción para las poblaciones vulnerables que, en la práctica, necesitan la mayor protección posible.

Al implantar las dosis de refuerzo, la FDA y los CDC también deberían aplicar las lecciones aprendidas sobre el espaciamiento adecuado de las dosis de vacunas, ya que es importante para obtener un beneficio óptimo. Los CDC recomiendan que la dosis de refuerzo se administre “en un plazo de dos meses” [1] a partir de la infección o la vacunación. Sin embargo, un intervalo de 4 a 6 meses [11] sería bastante mejor [12] si el objetivo es maximizar la producción de anticuerpos [13]. Administrar un refuerzo demasiado pronto después de la primera dosis (o infección) probablemente no funcionará tan bien como esperar unos meses más. Uno de los motivos es la presencia de anticuerpos preexistentes en la sangre, que pueden formar complejos con las proteínas de pico producidas por la vacuna y, por tanto, perjudicar la respuesta del sistema inmunitario a la vacuna. Los niveles de esos anticuerpos contra las proteínas de pico son elevados durante uno o dos meses después de la vacunación o la infección, pero disminuyen de forma constante durante los meses siguientes. Además, un refuerzo demasiado precoz anula la respuesta de los linfocitos B a la vacunación [14].

Como hemos oído una y otra vez, las vacunas en los estantes no previenen la covid-19, hay que ponerlas en los brazos de la gente. Un factor obvio que explica la escasa aceptación de las vacunas de refuerzo es que muchos ni siquiera saben que existen vacunas de refuerzo bivalentes actualizadas. Una encuesta reciente de la Kaiser Family Foundation (KFF) [15] muestra que más de la mitad de los adultos estadounidenses sólo han oído hablar de ellos “un poco” (31%) o “nada en absoluto” (20%). Otro posible contribuyente a la escasa aceptación de las vacunas de refuerzo bivalentes podría ser la decisión de la FDA de autorizarlas sin disponer de datos de seguridad en humanos, sólo en base a los resultados de los estudios en ratones [16].

Como científicos y profesionales de la salud con experiencia en vacunas, no nos preocupa la seguridad de la vacuna bivalente. Sigue siendo la misma vacuna, sólo que modificada. Para nosotros, es como pintar un coche de otro color. No exigiríamos una evaluación completa de la seguridad antes de conducirlo. Sin embargo, el público es muy voluble acerca de la seguridad de las vacunas de ARNm. Autorizar una nueva vacuna basándose únicamente en los datos en ratones era buscarse problemas. Una fracción significativa del público (18%) está ahora en “modo esperar y ver” [15], quizás un reflejo de la falta de confianza en la seguridad de los refuerzos bivalentes. Este resultado era demasiado previsible. La FDA y los CDC deberían haberlo visto venir. Como mínimo, el mensaje podría haberse mejorado. Además, la desautorización de la FDA para el refuerzo estándar [1] eliminó una opción para las personas que confiaban en él, pero que podrían estar ansiosas por la seguridad de las nuevas versiones bivalentes.

Las personas con mayor riesgo de sufrir consecuencias graves y mortales son las que aún no se han vacunado contra la covid-19. Según los sondeos de KFF, este grupo se ha mostrado muy reacio al cambio [15], aunque algunos se están animando poco a poco. Lamentablemente, la FDA no autorizó las vacunas bivalentes para su uso como serie primaria o para reforzar a una persona previamente infectada que nunca se ha vacunado. Una serie primaria actualizada basada en la vacuna bivalente también podría proporcionar mejor protección. La vacuna bivalente iniciaría esencialmente dos respuestas de serie primaria diferentes: una contra los virus ancestrales y otra contra las subvariantes de Ómicron.

Ante lo que parece ser un virus en constante evolución, sigue habiendo mucha incertidumbre sobre la mejor manera de diseñar y aplicar las vacunas contra el covid-19. La pandemia, de una forma u otra, estará con nosotros durante muchos años. Para responder con la mayor eficacia posible, debemos seguir estudiando diferentes diseños de vacunas en ensayos clínicos cuidadosamente diseñados. Debemos tener plenamente en cuenta las extraordinarias mejoras en el conocimiento de la inmunología vírica que han surgido en los últimos 2 años. Hombre prevenido vale por dos.