Solicitudes y Cambios al Etiquetado/Ficha Técnica

Un medicamento contra el asma, que ya está disponible como genérico, y sigue siendo utilizado por millones de personas en EE UU, incluso después de que miles de pacientes y decenas de estudios hayan descrito sus riesgos.

A principios de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) respondió a décadas de crecientes preocupaciones sobre un medicamento que solía recetarse para el asma y las alergias que contenía una fuerte advertencia en la etiqueta del fármaco que avisaba de que podía provocar agresividad, agitación e incluso pensamientos suicidas.

La etiqueta de la agencia, dirigida principalmente a los médicos, debía alertar sobre Singulair, un medicamento de 25 años de antigüedad también conocido por su nombre genérico, montelukast. Pero apenas hizo mella en su uso: en 2022, el fármaco se seguía recetando a 12 millones de personas en EE UU.

Los niños son los más vulnerables a los efectos nocivos del fármaco y, aunque su uso en menores disminuyó, 1,6 millones de ellos seguían tomándolo, incluido el hijo de Nicole Sims. Ella no tenía ni idea de por qué, a los 6 años, su hijo había empezado a tener pesadillas y alucinaciones en las que veía una mujer en la ventana. Cuando le dijo que quería morir, Sims, desesperada, buscó respuestas en internet.

Fue entonces cuando se enteró de la advertencia de la FDA. También encontró en Facebook un grupo de apoyo para personas que habían experimentado los efectos secundarios del medicamento, que contaba con 20.000 miembros. Los miembros del grupo relataron efectos perturbadores que lograron vincular con el fármaco con la ayuda de sus compañeros, no de sus médicos. “Esta es una crisis de salud mental que nadie reconoce”, dijo Anna Maria Rosenberg, administradora del grupo.

La forma en que la FDA gestionó Singulair es un ejemplo de las lagunas sistémicas en las medidas que la agencia toma para abordar los problemáticos efectos secundarios de medicamentos aprobados hace mucho tiempo, así como las advertencias al público en general y a los médicos cuando surgen problemas serios. La agencia había notificado a los grupos de médicos la inclusión de una advertencia en la etiqueta en 2020, conocida como “recuadro negro de advertencia” (el nivel de mayor urgencia”), pero no había exigido que los médicos se informaran sobre los efectos secundarios del fármaco.

En 1998, los reguladores federales al principio desestimaron la evidencia que surgió durante el proceso de aprobación sobre el potencial del fármaco para afectar al cerebro y no revisaron su evaluación hasta dos décadas después. La FDA tardó en alertar al público cuando aparecieron informes de problemas psiquiátricos, lo que puso de manifiesto las deficiencias de un sistema de control de fármacos que deja que recaiga en los fabricantes la responsabilidad de notificar los problemas.

Los mismos reguladores federales pueden no ser conscientes de la magnitud de un problema: la FDA descubrió hace casi una década que Merck, el fabricante de Singulair, había recibido miles de informes más que la agencia o que sus contrapartes acerca de los efectos secundarios del medicamento. Y tras el sonado suicidio de un adolescente en 2007, la FDA no llegó a obligar a Merck a realizar estudios más rigurosos y costosos que podrían haber aclarado la frecuencia de las reacciones adversas.

La prescripción del fármaco se ha mantenido en niveles elevados, lo que ha suscitado dudas sobre si la alerta llegó a suficientes médicos y pacientes, que muchas veces no leen la letra pequeña del folleto del medicamento.

Muchos médicos apoyan la disponibilidad del fármaco y consideran suficientes las advertencias existentes. Pero los investigadores están cada vez más alarmados por sus efectos, sobre todo en los niños, y por lo que consideran un fracaso de la FDA a la hora de informar a los médicos o de determinar cuántos han resultado perjudicados.

“¿Cuáles son los grandes estudios que nos dicen con qué frecuencia ocurre? No hay ninguno”, dijo Thomas Moore, del Centro Johns Hopkins para la Seguridad y Eficacia de los Medicamentos, que ha seguido durante mucho tiempo (https://int.nyt.com/data/documenttools/ismp-5-yr-singulair-2013-q1-kids-special/314887cb6f4150d8/full.pdf) los informes de los efectos psiquiátricos del montelukast. “Se trata de un problema estructural”.

Reshma Ramachandran, profesora adjunta de la Universidad de Yale y médica familiar, dijo que la advertencia no había llegado a los canales que los médicos siguen y que la agencia “tiene que hacer mucho más en términos de comunicación directa a los médicos, y deben de usar canales más ágiles”.

El recuadro de advertencia del Singulair
La FDA agregó un recuadro negro de advertencia a Singulair en 2020.

Fuente: Organon

En busca de respuestas
Al emitir la advertencia en marzo de 2020, la FDA exigió a los farmacéuticos que entregaran una guía del medicamento y añadieran la advertencia, con una delgada línea negra como borde, a la etiqueta del medicamento. La agencia también envió una alerta de seguridad a los suscriptores de correo electrónico, señaló la advertencia a decenas de grupos profesionales y de pacientes y publicó un artículo en una revista médica sobre sus motivos (https://www.jaci-inpractice.org/article/S2213-2198(21)00307-X/fulltext).

Pero no ejerció sus facultades para exigir una vigilancia de los efectos secundarios (https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/risk-evaluation-and-mitigation-strategies-rems) ni la capacitación de los médicos. Pocas veces se prohíbe totalmente la venta de medicamentos aprobados con efectos secundarios conocidos.

Aunque los investigadores observan indicios que apuntan a una relación entre el fármaco y los efectos secundarios psiquiátricos, los estudios varían significativamente en cuanto a la frecuencia con la que aparecen o, en algunos casos, en cuanto a si aparecen o no. Los informes incluyen una amplia gama de efectos psiquiátricos, lo que dificulta precisar la causa.

En el cálculo de riesgos y beneficios del montelukast, la agencia sopesó sus riesgos psiquiátricos en relación con su amplio uso en el tratamiento del asma, que en muchos pacientes puede ser mortal.

Los funcionarios de la FDA dijeron que habían tomado las medidas pertinentes. En una entrevista, los funcionarios dijeron que había una serie de informes convincentes sobre los problemas psiquiátricos que parecían estar relacionados con el fármaco y que el recuadro negro de advertencia estaba diseñado para generar mayor conciencia sobre ello.

La agencia sigue analizando las notas (https://www.sentinelinitiative.org/methods-data-tools/methods/inclusion-semi-structured-and-unstructured-electronic-health-record-ehr) de las historias clínicas electrónicas en busca de pistas sobre los efectos secundarios, y los funcionarios afirmaron que “la agencia sigue vigilando e investigando esta importante cuestión”. Pero quizás no sea posible determinar con precisión los riesgos: se necesitaría un gran estudio para captar sucesos como los suicidios, que siguen siendo muy poco frecuentes, según Sally Seymour, directora de la división de medicamentos pulmonares de la FDA.

Ante las reiteradas preocupaciones, los investigadores, incluidos algunos de la FDA, han vuelto a los estudios básicos con animales para a los posibles efectos del montelukast en el cerebro, una búsqueda que podría tardar una década en completarse.

Merck, que ha ganado miles de millones de dólares con la venta del medicamento, lo cedió en 2021 a la empresa Organon. Merck remitió comentarios a Organon, pero en una presentación judicial de abril de 2023 negó “un vínculo significativo entre Singulair y los eventos neuropsiquiátricos”.

Organon dijo en un comunicado que la empresa había transmitido la información adecuada a los pacientes y proveedores de salud sobre los riesgos y beneficios del medicamento. “Nada es más importante para Organon que la seguridad de nuestros medicamentos y de las personas que los utilizan”, afirmó la empresa. Otras empresas de genéricos también venden el medicamento.

Recetas de Singulair
Más de 12 millones de personas en Estados Unidos obtienen al menos una receta de Singulair o montelukast cada año.

La advertencia se añadió antes de que el hijo de Sims empezara a hablar de oír voces aterradoras y ver paredes que parecían derretirse. De haberlo sabido, Sims hubiera dejado de darle el medicamento de inmediato.

Ashley Bracken también desearía que el médico alergólogo que veía a su familia en Utah le hubiera avisado del recuadro negro de advertencia.

La hija de Bracken, Genevieve, tomaba el medicamento desde los 7 años y comenzó a deprimirse cada vez más después de que un médico aumentó la dosis a la de adulto en abril de 2021, cuando tenía 13 años. Al principio, su madre atribuyó el lavado de manos obsesivo de su hija a la pandemia y sus cambios de humor a la angustia adolescente.

Bracken dijo que vio por primera vez una lista de los efectos secundarios del medicamento, que incluyen el trastorno obsesivo-compulsivo, en una captura de pantalla del teléfono de Genevieve de octubre de 2021.

Ella y su esposo habían estado buscando alguna pista de por qué la adolescente, entonces de 14 años, se había suicidado días antes de la Navidad de ese año. La advertencia de la FDA incluía el suicidio, aunque la agencia ha dicho que ningún estudio ha evaluado el riesgo de manera concluyente. El médico familiar rechazó una solicitud de entrevista.

“Nos sentimos horrible”, dijo Bracken. “En ese momento buscábamos respuestas, porque no podíamos entender lo que había hecho mi hija”.

Anécdotas del Singulair
Extractos de testimonios presentados a la FDA en 2022 ante una reunión de expertos que estudiaban cómo montelukast afectaba al cerebro.

“En abril comenzaron las voces. Pensé que me estaba volviendo loco. Miraba alrededor de la habitación y sabía que escuchaba una voz incluso cuando no había nadie allí. Empezó a decirme que cerrara las ventanas. O simplemente me decía palabras sueltas insultándome (p*ta, idiota, perdedor). En ese momento me retraí aún más sin saber qué hacer. Dormía durante días seguidos, solo para evitar la voz. … El día que me dijo que me hiciera daño con un cuchillo dejé de tomar Singulair… Al cabo de una semana noté que la voz había desaparecido”.

“Preocupada por nuestro hijo, busqué en Google sobre psicosis en niños pequeños. Mientras intentaba descifrar la situación, mi hijo empezó a perder la esperanza, tras grandes arrebatos explosivos. Si no negaba por completo un arrebato (literalmente no recordaba nada sobre ellos), estaba tan angustiado que decía que estaba demasiado asustado y que no quería vivir. Golpeaba la cabeza contra la pared y encontré cuchillos de cocina debajo de su almohada; afortunadamente, solo podía acceder a los cuchillos para untar mantequilla. Todo con solo tres años”.

“Y luego llegaron las frases. Él decía: “No valgo nada”. “Soy muy estúpido”. “Todo sería mejor si no estuviera aquí”. Se obsesionó con la muerte. Siempre me hacía preguntas sobre la muerte. Me dijo que no creía que debía estar vivo. A los 7 años intentó quitarse la vida. Tuve que forcejear con mi hijo de 7 años mientras peleábamos por un cuchillo que agarró en la cocina. Tuve que sujetarlo mientras gritaba incontrolablemente que ya no quería seguir vivo. A LOS 7 AÑOS”.

Ventas en aumento, preocupaciones crecientes
Singulair, un medicamento que la FDA aprobó en 1998, no tardó en convertirse en un éxito de ventas. Con un mercado de 25 millones de personas asmáticas y alérgicas, los representantes de ventas abarrotaron los consultorios. Promocionaban el fármaco como una alternativa diaria a los corticosteroides inhalados, considerados más eficaces, pero también más engorrosos. Singulair se vendía en una presentación de pastillas masticables sabor cereza para niños.

Surgen problemas en Merck: en una demanda de 2008 (https://int.nyt.com/data/documenttools/merck-singulair-whitleblower/43d05a23e6cff1fd/full.pdf), un informante interno afirmó que la empresa pagaba a los médicos de manera indebida para que recetaran medicamentos, incluyendo Singulair, y que el fármaco “provoca agresividad y problemas de déficit de atención” en los niños. Merck llegó a un acuerdo sobre las demandas (https://www.justice.gov/archive/opa/pr/2008/February/08_civ_094.html), en gran parte relacionadas con otros fármacos, y no admitió haber cometido ningún delito.

Efectos secundarios de Singulair
Las personas que toman el medicamento tienen 30 veces más probabilidades de reportar un comportamiento anormal o agresión en comparación con quienes toman otros fármacos.

Merck promocionó el medicamento entre los padres y, en 2009, se asoció (https://www.nymetroparents.com/article/Tips-from-SuperNanny-Jo-Frost-on-Battling-Childhood-Asthma) con la celebridad de televisión Jo Frost, conocida como “Supernanny” en los programas de telerrealidad. Merck, que también fabrica un inhalador para el asma, financió a la Academia Estadounidense de Pediatría para formar a los médicos en el diagnóstico y la prescripción del asma, según informó una filial de Fox (https://childrenshealthdefense.org/wp-content/uploads/story-ran-on-fox-copy.pdf) en 2010 (una filial de la NBC también informó sobre problemas con (https://www.youtube.com/watch?v=nbNDqquHF2A) el medicamento).

El medicamento, un éxito mundial, le haría ganar a Merk alrededor de US$50.000 millones, según un análisis reciente de Reuters (https://www.reuters.com/investigates/special-report/usa-lawsuits-merck-singulair/) de la controvertida historia del medicamento.

En 2007, sus posibles desventajas llamaron la atención de todo el mundo cuando Elizabeth Little, senadora del estado de Nueva York, se puso en contacto con la FDA acerca de un adolescente de 15 años que tomaba Singulair y que se sentía desesperanzado y ansioso, según muestran los registros de la agencia. El adolescente se suicidó 17 días después de empezar a tomar el medicamento.

En lugar de ordenar nuevos estudios de Singulair, la FDA permitió que Merck revisar a los ensayos existentes (https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(09)01247-0/fulltext). La empresa concluyó en 2009 que esos ensayos no estaban diseñados para identificar problemas psiquiátricos o suicidios, y que se habían observado pocos. Ese mismo año, la FDA revisó los informes sobre efectos secundarios, lo que llevó a Merck a añadir a la etiqueta advertencias sobre alucinaciones, hostilidad, ansiedad y suicidio.

Desde 2019, la FDA ha documentado 82 suicidios de personas que tomaban montelukast. También se ha vinculado a más de 500 intentos de suicidio con el medicamento en informes no verificados que se han presentado a la agencia.

Los problemas despertaron interés en todo el mundo. Los investigadores que analizaron los informes de efectos secundarios enviados a la Organización Mundial de la Salud en 2015 descubrieron (https://link.springer.com/article/10.1007/s40264-015-0360-2) índices muy elevados de ansiedad y comportamiento suicida entre los niños que tomaban montelukast, un hallazgo que los investigadores consideraron “impactante” en niños pequeños.

Este tipo de estudios basados en informes voluntarios pueden identificar problemas, pero no precisar con qué frecuencia aparecen. Las investigaciones que intentan hacerlo utilizando historiales médicos más detallados son dispares. Los estudios sobre adultos mayores (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2213219821006723) y veteranos del ejército estadounidense (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34979844/), además de un estudio de la FDA (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2213219820308114) sobre depresión y suicidio, hallaron pocos problemas.

Algunos médicos citan esos estudios para argumentar que la advertencia de la FDA en 2020 era suficiente. Dijeron que montelukast seguía siendo muy recetado porque trataba el asma y las alergias al mismo tiempo, sin efectos secundarios para algunas personas. El fármaco facilita la respiración al suprimir la inflamación de las vías respiratorias.

“Algunos estudios encuentran un mayor riesgo, y otros, no”, dijo John Kelso, un alergólogo de la Clínica Scripps en San Diego.

Algunas revisiones continúan encontrando problemas. Un estudio de 2021 (https://asthmarp.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40733-021-00070-4) sobre datos de salud coreanos reveló que los adultos mayores que tenían asma y luego desarrollaron problemas psiquiátricos tenían un 70% más de probabilidades de haber tomado medicamentos con montelukast y similares que los que no lo habían hecho. Los adultos más jóvenes en Dinamarca a quienes se les recetó el medicamento tuvieron un 38% más de probabilidades de necesitar en poco tiempo tratamiento psiquiátrico o medicamentos para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, encontró un estudio de 2023 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36948487/).

Incluso este tipo de informes “observacionales” pueden estar sesgados por las características únicas de las personas que toman un medicamento, dijo Moore, de Johns Hopkins.

Aún así, afirmó que otras evidencias daban a entender que el medicamento estaba causando los problemas: surgen en niños sin antecedentes psiquiátricos. Desaparecen cuando se suspende el medicamento. Suelen regresar si se reinician las dosis.

Sigue siendo poco probable descifrar qué tan comunes son los problemas, afirmó Daniel Benjamin, investigador de la Universidad de Duke que ayuda a distribuir los escasos fondos federales asignados al estudio de los medicamentos pediátricos más antiguos.

“Hay un tsunami de medicamentos que realmente no sabemos qué le están haciendo a los niños”, dijo.

El fármaco dirigido a las vías respiratorias llega al cerebro
El escrutinio de montelukast por parte de la FDA ha sacado a la luz nueva información y ha aportado una nueva perspectiva a los datos más antiguos.

En los registros de la aprobación del medicamento en 1998, la agencia dijo que solo una cantidad “mínima” del fármaco pasó al cerebro, aunque sus datos mostraron niveles persistentes en el cerebro de una rata 24 horas después de una dosis. Esa siguió siendo su postura durante décadas.

La agencia revirtió esa conclusión en 2020. Citó un estudio de 2015 (https://www.nature.com/articles/ncomms9466) —el cual destacó los datos de la agencia de hace 25 años— diciendo que mostraba una penetración “significativa” de la barrera hematoencefálica en ratas. La agencia concluyó (https://www.fda.gov/media/135840/download) nuevamente que “montelukast podría actuar directamente sobre las células del cerebro” en ratas y actualizó la etiqueta del medicamento en 2020.

La FDA también ha tenido problemas para determinar cuántos pacientes sufrieron daños.

En 2014, cuando Merck buscó sin éxito la autorización para poder vender Singulair sin receta, los registros de la FDA de una reunión de supervisión (https://int.nyt.com/data/documenttools/singulair-ndac-2014-otc-fdabreifing/89f2b05072b40f54/full.pdf) mostraron que Merck tenía datos sobre unos 46.500 casos de eventos adversos. Los funcionarios estadounidenses y la Organización Mundial de la Salud solo sabían de 14.000.

Aunque Merck no estaba obligada a reportar efectos secundarios no graves o los que figuran en la etiqueta que ocurren fuera de Estados Unidos, la agencia señaló que las cifras de los reguladores era “aun así mucho menores” que las de Merck.

La extensión de los problemas siguió siendo urgente para los líderes del grupo de Facebook, el cual en 2017 instó a la FDA a considerar un recuadro negro de advertencia. Eso condujo a una emotiva audiencia en 2019.

Una madre de Massachusetts testificó que cuando le aumentaron la dosis a su hija de 12 años, esta comenzó a escuchar voces que le decían que se hiciera daño; soñaba con personas torturadas y decapitadas.

Una madre de Wisconsin dijo que su hijo, de 11 años, soñó que asesinaban a su familia. Una madre de Arizona dijo que su hijo de 7 años desarrolló tics severos, un problema que un estudio francés (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352603/) ha vinculado al medicamento.

Meses después, la FDA anunció el recuadro negro de advertencia y comenzó a realizar estudios sobre las interacciones del fármaco con el cerebro.

‘Dejar este medicamento solo para los adultos’
Otros científicos también han estado examinando (https://www.fda.gov/advisory-committees/toxicological-research-science-advisory-board-national-center-toxicological-research/2022-meeting-materials-science-advisory-board-national-center-toxicological-research) el efecto del medicamento en el sistema nervioso central y su potencial para acumularse en el cerebro.

Un estudio sueco encontró que (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6039496/pdf/41419_2018_Article_783.pdf) los ratones que tomaron el medicamento durante dos semanas tuvieron un crecimiento celular deficiente en el hipocampo, una región del cerebro crítica para la memoria y el aprendizaje. Un estudio realizado en 2022 (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320522007561?via%3Dihub) en Portugal encontró niveles alterados de dopamina y serotonina en ratas, así como defensas reducidas contra el estrés, dijo Gonçalo Justino, investigador de bioquímica de la Universidad de Lisboa.

Justino dijo que le perturbaba la gran cantidad de estudios de caso, en la literatura médica, sobre niños angustiados. Dado el grado de daño causado a algunos niños, dijo, los médicos deberían “dejar este medicamento solo para los adultos”.

Marc Flajolet, neurocientífico de la Universidad Rockefeller, dijo que la evidencia que da a entender que el medicamento podría afectar el cerebro en desarrollo significa que “probablemente, lo más seguro en este momento sea no usarlo en niños hasta que sepamos más”.

Otros investigadores han analizado la interacción del fármaco con los genes o discutido su potencial para liberar toxinas (https://asthmarp.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40733-021-00070-4) o acumularse (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32464120/) en el cerebro, especialmente en niños.

Los padres de niños que han tenido problemas con el medicamento instan a tener precaución.

En Tennessee, el hijo de Nicole Sims, que ahora tiene 8 años, lleva casi dos años sin consumir el medicamento. Sus dibujos de demonios de ojos rojos dieron paso a dibujos de un niño sonriente pescando bajo el sol.

A Sims todavía le preocupan los signos persistentes de depresión. Después de lo que parecieron ser días fantásticos, el niño suele comentar: “No fue divertido”. Pocos estudios examinan si existen efectos a largo plazo.

Bracken dijo que ella y su esposo supieron más sobre el estado mental de su hija después de su muerte. Su nota de suicidio hacía referencia a “voces fuertes”. Algunos mensajes de texto a amigos mencionaban pesadillas.

Bracken dijo que le gustaría que se redujera la prescripción a los niños y, si esto continúa, que hubiera una comunicación obligatoria sobre los riesgos.

“¿Sobre quién recae esto?”, preguntó. “¿Por qué soy yo, tras perder a mi hija, la que siente la necesidad de crear un PowerPoint y presentárselo a los médicos para salvar vidas?”