Genéricos y Biosimilares

Tres artículos publicados recientemente en JAMA, por el mismo equipo de investigadores [1,2,3] llaman la atención sobre dos problemas que afectan a las patentes, y que se observan con mayor frecuencia en los productos aprobados por la FDA. Uno de los problemas se refiere a las patentes auxiliares, y el otro a la ocultación o tergiversación de la información que se comparte con la oficina de patentes y con la FDA (conducta inequitativa). Los autores de estos artículos extrajeron sus datos de documentos judiciales, por lo que sus hallazgos probablemente no muestren el alcance total del uso de estas tácticas por las empresas.

Patentes auxiliares [1]
En 2021, en EE UU, los productos biológicos representaron el 46% del gasto en medicamentos de venta con receta. Los productores de biológicos tienden a obtener varias patentes sobre el mismo producto (marañas de patentes) para bloquear o retrasar la competencia de los biosimilares.

Una de las estrategias para establecer las marañas de patentes es obtener patentes auxiliares que cubren características críticas del ingrediente activo, por ejemplo, las que le permiten actuar sobre el objetivo molecular y lograr el efecto terapéutico deseado. Generalmente, las empresas mantienen la información sobre estas características confidencial, como si se tratara de secretos comerciales, y solo varios años después de haber obtenido la patente primaria solicitan las patentes auxiliares, logrando así extender el periodo de protección por patente del biológico. La FDA tiene información sobre estas características patentables, pero las gestiona como si se tratara de secretos comerciales. Al mantener esta información confidencial, los fabricantes de productos biológicos dificultan que los competidores accedan a la información necesaria para desarrollar biosimilares.

Los autores de este artículo identificaron los litigios relacionados con biológicos que se presentaron entre enero 2010 y abril 2023, con el objetivo de analizarlos para entender cómo las empresas utilizan las patentes auxiliares. Luego clasificaron todas las patentes afectadas como primarias (sobre el ingrediente activo) o secundarias (sobre otras características del producto, como la formulación, el método de uso, el dispositivo o el método de fabricación). Después codificaron todas las patentes secundarias como auxiliares (que reivindican las propiedades fisicoquímicas de un fármaco) o no auxiliares; y determinaron la duración de la protección adicional que ofrecieron las patentes auxiliares (porque son el tipo más sólido de patente secundaria).

Entre 2010 y 2023, 12 productores de biológicos interpusieron litigios contra 48 fabricantes de biosimilares. En total hubo 271 patentes en litigio de las cuales 12 (4%) eran patentes primarias, 22 (8%) secundarias auxiliares y 237 (87%) patentes secundarias no auxiliares. Ocho de los 12 productos biológicos no estaban protegidos por patentes auxiliares. Los que si estaban protegidos fueron: Epogen (epoetina alfa) de Johnson & Johnson; Humira (adalimumab) de AbbVie; Herceptin (trastuzumab) de Genentech; y Eylea (aflibercept) de Regeneron. Estas patentes auxiliares se presentaron una media de 18,3 años después que la solicitud de patente primaria, y ampliaron la exclusividad esperada en una media de 10,4 años.

Epogen se aprobó por primera vez en 1989 y la patente venció en 2013. Sin embargo, una única patente auxiliar extendió el vencimiento de las patentes hasta 2016, lo que generó 868 días adicionales de exclusividad.

Eylea fue aprobada en 2011 con una patente que expira en 2023. Sin embargo, Regeneron presentó cuatro patentes auxiliares adicionales, que extendieron la patente en 17 años, es decir hasta 2040, 6.273 días adicionales.

Herceptin fue aprobado en 1998 con una fecha de vencimiento de patente de 2015. Las dos patentes auxiliares ampliaron esa fecha hasta 2019, y le dieron 1.298 días adicionales de exclusividad.

Humira, aprobada por primera vez en 2002, tenía como fecha de vencimiento de patente el 2016. AbbVie obtuvo 15 patentes auxiliares que extendieron esa fecha hasta 2034, otorgando 6.527 días adicionales de exclusividad.

Exención de responsabilidad terminal (terminal disclaimer) [2]
La exención de responsabilidad terminal es una estipulación de la Oficina de Patentes y Marcas de EE UU que permite otorgar patentes de continuación o seguimiento (esencialmente, una patente menor que realiza pocos cambios sustanciales en un medicamento) que expirará al mismo tiempo que la patente original. Las leyes de patentes de otros países no incluyen esta estipulación. Estas exenciones de responsabilidad terminal permiten que las empresas obtengan muchas patentes sobre el mismo producto, dificultando así que las empresas de biosimilares comercialicen sus productos, por miedo a tener que enfrentar costosos litigios.

Al igual que en el artículo previo [1], los autores analizaron las patentes de productos biológicos que fueron litigadas entre 2010 y abril 2023 que incluían la exención de responsabilidad terminal. Para identificar las patentes implicadas en litigios de biosimilares utilizaron la plataforma Legal Analytics Platform (Lex Machina). Se centraron en las patentes en litigio porque, a diferencia de los fabricantes de fármacos de moléculas pequeñas, los fabricantes de productos biológicos solo están obligados a registrar sus patentes en la FDA cuando se enfrentan a un litigio.

De las 271 patentes involucradas en litigios, casi la mitad, 129 (48%) contenían exenciones de responsabilidad terminal. El número de patentes con exenciones de responsabilidad terminal se disparó 12 años después de la aprobación del producto, justo cuando terminaban los periodos legales de exclusividad de 12 años. Durante el año 13, se emitieron 44 patentes con exenciones de responsabilidad de terminal en comparación con 15 patentes sin exenciones de responsabilidad de terminal.

La escala y el momento de estas prácticas de patentamiento sugieren que las empresas biológicas pueden estar utilizando patentes con exención terminal para fortalecer las barreras a la entrada de biosimilares. Es una forma de introducir incertidumbre precisamente cuando comienzan los desafíos a los biosimilares. Las empresas de biosimilares deben entonces impugnar o diseñar en torno a una ola de nuevas patentes que contengan reivindicaciones que se vuelvan ejecutables justo cuando terminan los períodos de exclusividad legal.

Tergiversación de la información sobre las patentes o conducta inequitativa [3]
Los que quieren obtener una patente tienen tres obligaciones: (1) el deber de divulgación. Esto significa que no se pueden ocultar referencias materiales: “material” es algo que afecta la patentabilidad; (2) el deber de ser sincero, lo que significa que hay que decir la verdad; y (3) hay que actuar de buena fe.

En el derecho de patentes, el término “conducta no equitativa” se utiliza cuando el solicitante de una patente engaña al analista de patentes omitiendo o tergiversando información, y cuando esto descubre se puede invalidar la patente por considerar que se ha obtenido a través de fraude o engaño. El estudio sobre la conducta inequitativa analizó los casos judiciales que alegaban que los fabricantes adquirieron patentes de manera fraudulenta o mediante engaño, al retener o tergiversar intencionalmente información importante.

En EE UU solo hay un tribunal donde se dirimen estos casos, La Corte de Apelaciones del Circuito Federal. Los autores del estudio analizaron los 125 casos de conducta inequitativa que se resolvieron entre octubre de 2004 y diciembre de 2021. De los 125 casos resueltos, 36 (29%) dieron lugar a la invalidación de 75 patentes. Entre las 75 patentes invalidadas, 34 (45%) eran para productos regulados por la FDA, incluyendo 15 relacionadas con medicamentos y 10 con dispositivos. Ocho estaban relacionados con la alimentación y una era para una herramienta de investigación. Aproximadamente la mitad de las patentes relacionadas con medicamentos (53%) correspondían a patentes de medicamentos incluidos en el Libro Naranja. El resto eran de productos biológicos o métodos de fabricación.

Los autores especularon que la elevada frecuencia de casos que afectan a los productos regulados por la FDA, por encima de otros sectores, podría deberse a que la FDA mantiene el secreto comercial, por lo que las empresas se sienten protegidas. La segunda razón es que los medicamentos protegidos por patentes mueven mucho dinero, por lo que hay un incentivo real para mentir y engañar a la FDA o a la Oficina de Patentes (PTO).

La mayoría de las invalidaciones (88%) se debieron a omisiones materiales en la patente, incluyendo la omisión de publicaciones impresas (38%), ventas de productos o uso público (35%), experimentos negativos (35%), otras patentes y solicitudes de patentes estadounidenses (6%) y patentes fuera de EE UU (6%). La segunda razón más común de invalidación fueron las tergiversaciones activas: decirle a la FDA una cosa y a la Oficina de Patentes (PTO) otra completamente diferente. Casi la mitad (47%) se consideraron tergiversaciones activas.

Los casos de conducta inequitativa fueron más frecuentes entre 2004 y 2011, con una media de 2,25 casos por año. En 2011 descendieron porque el tribunal de apelaciones “elevó el listón para demostrar una conducta inequitativa, adoptando estándares más altos para demostrar que hubo intención y materialidad”. Entre 2012 y 2017 se confirmó un caso cada año de conducta inequitativa, y en 2019 y 2021 no hubo ningún caso.

Posibles soluciones
Para solucionar estos problemas, la FDA y la PTO deberían trabajar juntas y garantizar que la información clave sobre los productos biológicos se divulga oportunamente, ya sea mediante su divulgación directa por parte de la FDA o a través de la transmisión de información de la FDA a la PTO durante el proceso de análisis de patentes. La coordinación de estas agencias podría facilitar el desarrollo de biosimilares, reducir los períodos de exclusividad en el mercado al promover que las solicitudes de patentes se hagan antes, y garantizar que los pacientes tengan acceso temprano a terapias más baratas.

El Congreso podría exigir un nuevo análisis de las patentes de productos regulados por la FDA después de haber sido aprobados por la agencia. Esto permitiría que la PTO revisara y determinara si hubo referencias materiales, declaraciones o experimentos relevantes divulgados a la FDA que fueron ocultados o tergiversados ante la PTO.

Por otra parte, se podría volver a subir el listón para determinar si ha habido conducta inequitativa, es decir, volver a adoptar los estándares que estaban vigentes antes del 2011.

También se podría vigilar más de cerca a las empresas que han tergiversado la información sobre las patentes, si lo han hecho una vez podrían repetirlo. Se podría pensar en aplicar algún otro tipo de castigo, además de invalidar las patentes correspondientes.

Otra opción es educar a los científicos de las empresas, que son los responsables de estos eventos, y tal vez ignoren las ramificaciones legales de lo que están haciendo, podrían no haberlo hecho a propósito.

Los autores de estos estudios insisten en señalar que la frecuencia con la que las patentes auxiliares se utilizan para ampliar la protección por patentes, o la frecuencia con que hay conductas inequitativas es desconocida, pues su trabajo solo incluye los casos que se han litigado.

Contexto
Ed Silverman escribió un comentario sobre la conducta inequitativa en Statnews [4] en el que puntualizó que estos artículos se han publicado en un momento en que se está prestando mayor atención a las patentes de medicamentos. Por ejemplo, la Comisión Federal de Comercio de Estados Unidos impugnó recientemente más de 100 patentes de medicamentos de marca que varias grandes empresas (incluidas AbbVie, AstraZeneca y GSK) habían incluido de manera inadecuada o inexacta en un registro gubernamental conocido como el Libro Naranja. Este registro lo mantiene la FDA, y se utiliza para avisar a las empresas de genéricos sobre las patentes que la empresa de marca dice que tiene sobre un producto determinado. Es un registro importante porque si una empresa de marca demanda a un rival de genéricos por infringir una patente incluida en el Libro Naranja, la FDA tiene automáticamente prohibido aprobar un medicamento genérico durante 30 meses. Como resultado, las empresas de marca tienen un incentivo para listar más patentes, sean válidas o no, para bloquear a los competidores genéricos durante años y ampliar sus monopolios.

Por otra parte, el presidente Biden, hace dos años emitió una orden ejecutiva para que la FDA y la oficina de patentes trabajen juntas e identifiquen formas de analizar y detectar solicitudes de patentes inapropiadas. Esto como parte de un esfuerzo por evitar las marañas de patentes y adelantar la entrada de genéricos y biosimilares.

Otro artículo de Ed Silverman [5] utiliza el ejemplo de Revlimid para ilustrar la importancia de que la FDA y la PTO aborden conjuntamente las patentes de los productos regulados por la FDA. En 1997, Celgene obtuvo una patente clave para Revlimid, un exitoso tratamiento contra el cáncer hematológico, que le otorgó un monopolio hasta 2019, pero la empresa siguió investigando el medicamento con fondos federales. Celgene presentó los resultados de esos estudios a la FDA, pero no solicitó sus patentes hasta cinco años después, en el 2004, lo que le permitió alargar su monopolio en el mercado. La Oficina de Patentes y Marcas (PTO) concedió dos patentes adicionales a Revlimid en 2008, una de ellas vence en 2024 y la otra en 2027.

Silverman explica que el precio de Revlimid, ahora propiedad de Bristol Myers Squibb ha aumentado vertiginosamente desde se comercialización en 2005. En 2020 se había más que triplicado y costaba US$16.000 al mes, y se estima que para cuando haya genéricos disponibles, el sistema de salud de EE UU habrá gastado US$46.000 millones más de lo que hubiera sido necesario.

Según Tahir Amin, director de I-MAK, el problema es que la FDA trata algunos aspectos de la información que acompaña a las solicitudes de comercialización como si fueran un secreto comercial, y la PTO no se entera. En su opinión, las patentes adicionales que obtuvo Celgene eran inmerecidas, y si se hubiera exigido que la FDA transmitiera la información sobre las otras formas del medicamento a la PTO, ésta podría haber decidido no otorgar las patentes adicionales, con lo que Celgene no habría podido ampliar su monopolio.

Sin embargo, lograr que estas dos agencias colaboren llevará tiempo, porque cada una de ellas desconoce la forma de trabajo y la información que tiene la otra agencia, y tienen que encontrar formas de compartir datos clave. Tal como dijo Alex Moss, director ejecutivo de Public Interest Patent Law Institute, “El objetivo general del sistema es garantizar que los medicamentos lleguen a las personas de manera oportuna y, con suerte, de manera asequible, al mismo tiempo que se promueve la innovación”. Un obstáculo importante que hay que superar es la confidencialidad de los datos que posee la FDA.

Se han dado casos en que una empresa farmacéutica presenta una solicitud ante la FDA para el uso complementario de un medicamento y sostiene que la formulación del ingrediente activo no es diferente y, por lo tanto, no se requieren ensayos clínicos, pero luego esa misma empresa presenta una solicitud de patente ante la PTO y argumenta que el mecanismo de acción de la nueva formulación es novedoso y justifica una patente. Como hemos visto antes, esto solo se detecta en los juicios. Para solucionarlo, un grupo bipartidista de legisladores presentó en septiembre un proyecto de ley que requeriría que las empresas certifiquen que han proporcionado la misma información a ambas agencias del gobierno federal, cuando solicitan el permiso de comercialización y la protección de patentes.

Otro aspecto importante para la colaboración es identificar las prácticas que requieren mayor escrutinio por parte de las agencias. Para algunos eso significa concentrarse en las patentes secundarias y evitar las marañas de patentes, ya que muchas de esas patentes adicionales se otorgan en base a avances marginales y dificultan la comercialización de genéricos y biosimilares más baratos.

AbbVie, por ejemplo, presentó casi 250 solicitudes de patentes para Humira, su tratamiento para la artritis. Varias compañías farmacéuticas intentaron vender versiones biosimilares de menor costo, pero AbbVie las demandó por infracción de patente. En lugar de embarcarse en costosas batallas legales, las empresas acordaron postergar el lanzamiento de los biosimilares hasta este año. En el proceso, Humira se convirtió en el medicamento más vendido del mundo y generó miles de millones de dólares en ventas anuales para AbbVie.

Un análisis reciente encontró que, entre 2000 y 2015, la FDA aprobó 1.421 nuevos medicamentos de marca, pero la proporción de patentes de seguimiento se incrementó de 0,6 para los medicamentos aprobados en 2000 a 1,8 para los medicamentos aprobados en 2015. Durante ese tiempo, la proporción del número de patentes originales por cada aprobación de la FDA aumentó sólo un 15%: de 1,3 a 1,5.

Las agencias también podrían trabajar juntas en la revisión de las patentes que figuran en el Libro Naranja.