Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Una opción para usar como último recurso, con riesgos asociados a su lenta eliminación, lo que alarga la exposición
Puede ser de ayuda
En 2023 se realizó un ensayo clínico primordialmente no comparativo que incluyó a 72 pacientes infectados por VIH-1 que ya habían agotado otras opciones de tratamiento. En la mayoría de los pacientes, la combinación de un tratamiento antirretroviral “optimizado” con inyecciones semestrales de lenacapavir pareció controlar la replicación viral en el corto plazo. Dado que los pacientes recibieron, como mucho, tres dosis de lenacapavir por vía subcutánea, la experiencia clínica con el uso de este producto es muy limitada. Ya se ha demostrado que se puede presentar resistencia al lenacapavir, pero aún no se ha dilucidado la magnitud de este riesgo. Se sabe poco sobre su perfil de efectos adversos, pero, hasta ahora, consiste principalmente en reacciones en el lugar de la inyección, que son frecuentes y, a menudo, persistentes, y de trastornos gastrointestinales. El lenacapavir tiene una semivida de eliminación larga —de entre 8 y 12 semanas después de la inyección—, lo que dificulta el manejo de la resistencia a este antirretroviral, de sus efectos adversos y de sus múltiples interacciones farmacológicas, que se mantienen durante al menos nueve meses después de retirarlo. A pesar de que persisten muchas incógnitas sobre el lenacapavir, es una opción para los pacientes que ya han agotado todos los demás tratamientos disponibles.
SUNLENCA – lenacapavir en comprimidos y en solución para inyección subcutánea
Gilead Sciences
Comparar antes de decidir
En aproximadamente un 1% de los pacientes infectados en Europa, los virus del VIH son multirresistentes a los antirretrovirales. Para tratar este problema, la elección de los antirretrovirales depende principalmente de cuáles ya ha recibido el paciente, del perfil de resistencia in vitro del virus y de los efectos adversos que el paciente haya experimentado en el pasado [1-3].
El objetivo de añadir otro antirretroviral con un mecanismo de acción diferente a esta pauta “optimizada” es superar la resistencia. Por ejemplo, en un ensayo clínico primordialmente comparativo del fostemsavir, un inhibidor del acoplamiento que se añadió al tratamiento antirretroviral optimizado en alrededor de 100 pacientes que habían agotado las opciones de tratamiento, la carga viral había descendido a niveles indetectables en aproximadamente un 40% de los pacientes después de 24 meses de tratamiento [1-3].
¿Qué hay de nuevo?
El lenacapavir es un antirretroviral que se une a la cápside del VIH-1. Altera diferentes etapas del ciclo de vida del VIH en los que participa la cápside, como el transporte del genoma viral al núcleo de una célula infectada, la integración del genoma viral y el ensamblaje de diferentes componentes virales [3-5]. Es el primer antirretroviral con este mecanismo de acción que se ha autorizado en la UE.
El lenacapavir se toma por vía oral al comienzo del tratamiento. Esta forma tiene una mediana de semivida de eliminación plasmática de entre 10 y 12 días. Después, se administra mediante inyecciones subcutáneas cada seis meses, como tratamiento a largo plazo. Esta forma tiene una semivida de aproximadamente 8 a 12 semanas [6,7].
Al igual que el fostemsavir, el lenacapavir obtuvo el permiso de comercialización en la UE para tratar la infección por VIH-1 en los pacientes que ya no responden a los demás antirretrovirales disponibles [4].
Para este problema, añadir lenacapavir a otros antirretrovirales ¿controla la replicación viral mejor que el fostemsavir? ¿Alarga la supervivencia? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
En un ensayo clínico no comparativo, después de un año de tratamiento no se podía detectar la carga viral en alrededor del 80% de los pacientes. No hay ensayos clínicos que hayan comparado el lenacapavir con el fostemsavir. Su evaluación se basa en un único ensayo clínico primordialmente no comparativo que incluyó a 72 pacientes infectados por un virus resistente a varios antirretrovirales. En aproximadamente un 30% de los pacientes, el virus era resistente al fostemsavir [3-6].
Todos los pacientes recibieron un tratamiento antirretroviral “optimizado” además de lenacapavir, primero por vía oral y después, mediante inyecciones subcutáneas semestrales. Dado que 70 pacientes recibieron dos dosis subcutáneas y 36 pacientes recibieron tres, la experiencia clínica con este tratamiento es muy limitada. Después de 52 semanas de tratamiento, la carga viral había descendido a valores que no se podían detectar en el 78% de los pacientes [4,5].
En un período de doble ciego de dos semanas, se demostró el efecto antirretroviral. Al comienzo del ensayo clínico, justo después de la visita de selección y antes de la visita para la inscripción, todos los pacientes estaban recibiendo un tratamiento antirretroviral no optimizado, sin tener en cuenta la resistencia. Se incluyó a 36 pacientes con una carga viral que no estaba controlada adecuadamente en un período de doble ciego de dos semanas durante el cual se los aleatorizó para que recibieran lenacapavir o un placebo, además del tratamiento supresor que tomaban y que era insuficiente. Al final de este período de tratamiento, se observó una reducción de la carga viral de al menos dos tercios en el 88% de los pacientes en el grupo lenacapavir, frente al 17% en el grupo placebo [1,5].
El riesgo de resistencia ya se ha establecido. En este ensayo clínico, se estudió la resistencia a los antirretrovirales en 22 pacientes que con los tratamientos antirretrovirales no lograron controlar la replicación viral, que se definió como “respuesta virológica subóptima en la semana 4, rebote virológico o viremia en la última visita”. En 9 de estos pacientes, se observó resistencia al lenacapavir. En 4 de ellos, el virus había desarrollado la resistencia a algunos antirretrovirales de la pauta “optimizada” durante el ensayo clínico [5].
La larga semivida de eliminación complica el manejo del riesgo de resistencia [3-5].
Con los datos disponibles, es difícil establecer el perfil de efectos adversos. En los estudios del lenacapavir con animales, se observaron trastornos hepatobiliares y reacciones en el lugar de la inyección que fueron persistentes, como edema, granuloma y necrosis [4].
Los datos clínicos de los efectos adversos del lenacapavir provienen principalmente del ensayo clínico que incluyó a 72 pacientes con infección por VIH multirresistente a medicamentos y de un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento con 183 pacientes que comparó al lenacapavir como tratamiento de primera línea en combinación con otros antirretrovirales con otra combinación de antirretrovirales. En el ensayo clínico con 72 pacientes, el 71% padeció efectos adversos que los investigadores consideraron que se relacionaban con el lenacapavir. Ninguno se consideró grave. En el ensayo clínico con 183 pacientes, se notificaron efectos adversos en el 91% de los pacientes en los grupos lenacapavir, frente al 84% en el grupo control. Es muy difícil establecer qué efectos adversos específicos provocó el lenacapavir porque siempre se lo evaluó en combinación con otros antirretrovirales y en pocos pacientes [4,5].
Reacciones en el lugar de la inyección frecuentes y a menudo persistentes. Los efectos adversos más frecuentes fueron las reacciones en el lugar de la inyección, que se notificaron en aproximadamente un 60% de los pacientes, por lo que en cuatro casos se retiró el medicamento. Algunas reacciones se resolvieron rápidamente pocos días después de la inyección, por ejemplo: edema (29% de los pacientes), eritema (29%) y dolor (24%). Otras persistieron más tiempo. Se informó de nódulos en el lugar de la inyección en el 19% de los pacientes, que permanecieron durante al menos 7 a 9 meses en la mitad de estos pacientes. En el 14% de los pacientes, se notificó induración, que persistió durante al menos 4 a 7 meses en la mitad de ellos [5].
Según la empresa farmacéutica, estas reacciones se deben a que el organismo responde a la liberación prolongada del lenacapavir como lo haría con un cuerpo extraño [5].
Trastornos gastrointestinales. En la cohorte que participó en el período de evaluación de doble ciego del ensayo clínico que incluyó a 72 pacientes, los eventos adversos que se informaron con mayor frecuencia en el grupo lenacapavir por vía oral fueron principalmente los trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas (en el 13% de los pacientes frente a ningún caso en el grupo placebo) y disminución del apetito (8% frente a ningún caso) [5].
En el ensayo clínico con 183 pacientes, los eventos adversos que se informaron con más frecuencia en el grupo lenacapavir incluyeron: diarrea (6,7% de los pacientes, frente al 4% en el grupo control); infecciones respiratorias, incluyendo nasofaringitis (7,6% frente a ningún caso) y gripe (5,7% frente a ningún caso); y depresión (6,7% frente al 4%) [5].
Al igual que otros antirretrovirales, el lenacapavir puede provocar síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria [4,7].
Es posible que ocurran múltiples interacciones farmacológicas durante al menos nueve meses después de la inyección. El lenacapavir es un sustrato para la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, de la glicoproteína P y de la UGT1A1, una enzima de la glucuronidación. El resumen europeo de las características del producto (RCP) recomienda evitar el uso simultáneo de lenacapavir con medicamentos que inhiben estas proteínas, como la combinación de los antirretrovirales atazanavir + ritonavir, o con los medicamentos que las inducen, como la rifampicina o el efavirenz [4,7,8].
El lenacapavir inhibe a CYP3A4. Por lo tanto, se debería prestar especial atención al uso simultáneo de medicamentos con un índice terapéutico estrecho que son sustrato de esta isoenzima [7]. La semivida larga del lenacapavir complica el manejo de estas interacciones farmacológicas. Se puede esperar que el riesgo de interacciones persista durante al menos nueve meses después de la última inyección subcutánea [7].
Embarazadas: los datos no son suficientes para determinar si presenta un riesgo. En estudios con animales, no se detectaron trastornos de la fertilidad ni del desarrollo embrionario prenatal o posnatal con el lenacapavir. No parece ser genotóxico [7]. Los datos del uso de lenacapavir en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar si existe un riesgo para el feto. Como precaución, el RCP del lenacapavir recomienda evitar su uso durante el embarazo [7,8].
La dosis de la solución inyectable se expresa de manera diferente en el envase y en las instrucciones para la dosificación. En la UE, la caja y la etiqueta del vial de la solución inyectable indican que contienen 464 mg del medicamento. El RCP especifica que los 464 mg se refieren a la cantidad de lenacapavir sódico, que equivale a 463,5 mg de lenacapavir. Ya que la dosis autorizada de Sunlenca es de 927 mg (dos viales) cada seis meses, sería más claro que el envase indicara la cantidad de lenacapavir en cada vial, además o en lugar de la cantidad de lenacapavir sódico.
En la práctica
La evaluación clínica del lenacapavir presenta las mismas incertidumbres que el fostemsavir, que también está autorizado para tratar a pacientes con infección por VIH que agotaron las demás opciones de tratamiento. Los pocos datos disponibles indican que el lenacapavir tiene un efecto antirretroviral en el corto plazo. Sin embargo, a falta de datos comparativos, se desconoce hasta qué grado el lenacapavir —en lugar de los demás antirretrovirales con los que se combina— es responsable de disminuir la carga viral a niveles indetectables. Ya se ha demostrado que el virus puede desarrollar resistencia al lenacapavir, lo que es preocupante. La semivida larga de eliminación del lenacapavir inyectable complica el manejo del riesgo de resistencia, así como el manejo de las interacciones farmacológicas y los efectos adversos, que pueden persistir hasta nueve meses.
En la práctica, aunque persiste mucha incertidumbre sobre el lenacapavir, parece ser una opción de último recurso, una opción con un perfil de efectos adversos y con un método y una frecuencia de administración que difieren de las del fostemsavir.
Revisión de la literatura hasta el 17 de abril de 2023
En respuesta a nuestra solicitud de información, Gilead Sciences nos proveyó documentos administrativos y artículos publicados, así como elementos relacionados con el empaquetado.