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Según un análisis provisional de un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego controlado con placebo con 709 pacientes, el uso de nivolumab tras una intervención quirúrgica redujo la incidencia de recurrencia, pero sin un aumento demostrado de la supervivencia y con efectos adversos graves, en ocasiones mortales.

Opdivo – nivolumab en concentrado para solución para infusión intravenosa

Bristol-Myers Squibb

• Inmunoestimulante; inhibidor del punto de control inmunitario (PD-1)
• Nueva indicación: “como monoterapia (…) para el tratamiento adyuvante de adultos con carcinoma urotelial músculo invasivo con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1%, que presentan alto riesgo de recurrencia tras someterse a una resección radical”. [Procedimiento centralizado de la UE]
  Dosis: 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas, durante un máximo de 12 meses.

Para los pacientes con carcinoma urotelial no metastásico (a menudo cáncer de vejiga) que ha invadido el músculo de la pared vesical, el tratamiento de primera elección suele ser la resección quirúrgica de la vejiga [1, 2]. Además, la quimioterapia con citotóxicos, como el cisplatino, administrada antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante), reduce el riesgo de recurrencia y aumenta la supervivencia de los pacientes a 5 años [1, 2]. La eficacia de la quimioterapia después de la cirugía (tratamiento adyuvante) para prolongar la supervivencia es incierta [2, 3].

El nivolumab es un anticuerpo monoclonal inmunoestimulante que ya está autorizado en la Unión Europea para diversas indicaciones, entre ellas el carcinoma urotelial inoperable o metastásico, en pacientes que ya han recibido un compuesto a base de platino [1]. También se ha autorizado para el tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial que ha invadido el músculo de la pared de la vejiga, en pacientes con alto riesgo de recurrencia tras la cirugía. El riesgo elevado de recurrencia se determina principalmente en función de la invasión local y la diseminación a los ganglios linfáticos [3].

En esta situación, la evaluación clínica de nivolumab se basa en un ensayo aleatorizado de doble ciego controlado con placebo con 709 pacientes [1, 3-5]. Al momento de la inscripción, alrededor del 43% de los pacientes habían recibido quimioterapia neoadyuvante —incluyendo cisplatino—, y ninguno había recibido quimioterapia adyuvante. Para casi todos los pacientes, el intervalo entre la cirugía y la aleatorización fue de entre 1 y 4 meses. Se consideró que todos presentaban un alto riesgo de recurrencia [1, 3-5].

En un análisis provisional programado en el protocolo, 232 pacientes habían fallecido durante el ensayo, es decir, aproximadamente el 33%. Su distribución entre ambos grupos no se especificó en los informes encontrados en nuestra búsqueda bibliográfica [1,3-5].

La medida de resultado primaria fue una combinación de recurrencia (evaluada radiológicamente) o muerte [1, 3, 4]. Tras una mediana de seguimiento de unos 20 meses, se reportó uno de estos eventos (principalmente recurrencia) en el 48% de los pacientes del grupo de nivolumab, en comparación con el 57% del grupo placebo. La mediana del tiempo transcurrido hasta la recurrencia o la muerte fue de aproximadamente 21 meses en el grupo de nivolumab, en comparación con 11 meses en el grupo placebo (p=0,0008) (a). La eficacia de nivolumab en este criterio de valoración solo se observó en el subgrupo de 282 pacientes —establecido por una estratificación previa a la aleatorización—,en quienes se demostró que en al menos el 1% de sus células tumorales se expresaba el ligando PD-1 (PD-L1). Esto explica por qué la autorización de comercialización en Europa está restringida para dichos pacientes. La eficacia de nivolumab se observó en los pacientes que habían recibido quimioterapia neoadyuvante que incluía cisplatino, pero no en los demás (subgrupos establecidos antes de la aleatorización) [1, 3, 4].

El nivolumab conlleva el riesgo de numerosos efectos adversos, a veces graves, entre los que destacan los trastornos autoinmunes que afectan a numerosos órganos (pulmones, riñones, colon, corazón, tiroides, piel, ojos, etc.) [6]. En el ensayo descrito anteriormente no se notificaron efectos adversos que se desconocieran hasta la fecha [1]. Alrededor del 18% de los pacientes del grupo de nivolumab interrumpieron el tratamiento debido a un efecto adverso, en comparación con un 9% en el grupo placebo. Los investigadores atribuyeron la muerte de dos pacientes por neumonitis al nivolumab, mientras que en el grupo placebo no murió ninguno [1].

1. En un comunicado de prensa de febrero de 2023, Bristol-Myers Squibb publicó los resultados de este ensayo con una mediana de seguimiento de aproximadamente 36 meses. Este comunicado de prensa no incluía datos de mortalidad. La mediana del tiempo transcurrido hasta la recurrencia o la muerte (supervivencia libre de enfermedad) fue similar a la que se indica en el artículo anterior (ref. 7).