Innovación

No es Aceptable

Según un ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo con 166 pacientes, no se ha demostrado su eficacia clínica en niños. Esta autorización de comercialización no está justificada teniendo en cuenta los efectos adversos graves —a veces mortales— de la teriflunomida, como lesiones hepáticas, leucopenia, infecciones y neuropatía periférica.

Aubagio – teriflunomida en comprimidos

• 7 mg (nueva concentración del fármaco) o 14 mg de teriflunomida por comprimido

Sanofi Aventis

• Inmunosupresor
• Nueva indicación: “pacientes pediátricos de 10 años o más con esclerosis múltiple remitente recurrente”. [Procedimiento centralizado de la UE]
• Nueva dosis:
  • niños que pesen 40 kg o menos: 7 mg una vez al día;
  • niños que pesen más de 40 kg: 14 mg una vez al día.

TERATÓGENO

En raras ocasiones, los niños y adolescentes pueden desarrollar una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple, la cual se caracteriza por recaídas intercaladas por períodos de remisión completa o parcial de los síntomas de duración variable. En esta situación, el tratamiento “modificador de la enfermedad” con interferón beta parece reducir el número medio de recaídas al año, pero es frecuente que se interrumpa el tratamiento con este fármaco, debido a sus efectos adversos. Cuando el interferón beta se debe evitar o se tolera mal, y a falta de un tratamiento alternativo con un balance favorable de daños y beneficios, una opción es no utilizar el tratamiento modificador de la enfermedad [1].

La teriflunomida es un inmunosupresor que se autorizó por primera vez en la Unión Europea para adultos con una forma remitente recurrente de esclerosis múltiple. En esta situación clínica, se debe evitar, ya que no es más eficaz que el interferón beta y además conlleva un riesgo de efectos adversos graves, a veces mortales, como lesiones hepáticas, leucopenia, infecciones y neuropatía periférica. La teriflunomida se ha autorizado más recientemente para niños de 10 años o más, y ya están disponibles los comprimidos de 7 mg de teriflunomida, además de la dosis de 14 mg [2, 3].

En el ensayo clínico no se demostró que tuviera valor clínico, en comparación con placebo.
En este grupo de edad, la evaluación de la teriflunomida está basada principalmente en un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego controlado con placebo con 166 pacientes de 10 a 17 años de edad, 16% de los cuales tenían menos de 13 años. Aproximadamente el 80% de ellos nunca habían recibido un tratamiento modificador de la enfermedad. Tras 96 semanas, se notificó una recaída clínica en el 37% de los pacientes del grupo de teriflunomida, frente al 44% de los del grupo placebo (sin diferencias estadísticamente significativas). Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en el tiempo que trascurrió hasta la primera recaída clínica (el criterio de valoración primario) [3, 4].

A pesar de estos resultados, el Comité Europeo de Medicamentos de Uso Humano (CHMP o Committee for Medicinal Products for Human Use) emitió una opinión favorable sobre esta ampliación de la indicación. Esta opinión se basó principalmente en el análisis de un criterio de valoración compuesto, que combinaba resultados clínicos y de imagen (tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera recaída clínica confirmada o a un aumento de la actividad de la enfermedad en la resonancia magnética), además de los datos de eficacia de la teriflunomida en adultos [3].

Riesgos desproporcionados.
En el ensayo realizado en niños y adolescentes, los efectos adversos notificados fueron en general los mismos que los que se observaron en adultos. En el grupo de teriflunomida, el 5,5% de los niños interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos (en particular trastornos pancreáticos), mientras que en el grupo placebo ningún paciente lo interrumpió [3, 5].

La teriflunomida es teratogénica y fetotóxica. Expone al feto a una mayor probabilidad de malformaciones congénitas múltiples, en particular cerebroespinales, cardíacas, vasculares, renales e intestinales [5]. Esto justifica que las mujeres jóvenes en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento y hasta 2 años después de su finalización, si no se utiliza el procedimiento específico para acelerar la eliminación de la teriflunomida [5-7].

En 2021, a partir de los mismos datos clínicos, la FDA no autorizó el uso de teriflunomida en niños y adolescentes con esclerosis múltiple: una postura razonable que protege a los pacientes, a diferencia de la que adoptó la EMA [8].

Opinión de los editores de Prescrire
Un cambio en las reglas
Un ensayo clínico se diseña para responder a una pregunta central. Y toda la metodología del ensayo —en particular la elección del criterio de valoración primario, el número de pacientes a reclutar y el análisis estadístico de los datos— generalmente se concibe con este objetivo en mente. La adición de otros criterios de valoración al protocolo aumenta el número de comparaciones y pruebas estadísticas, así como la probabilidad de observar diferencias “estadísticamente significativas” solo por azar. De hecho, si no se encuentra ninguna diferencia estadísticamente significativa para el criterio de valoración principal, los análisis de los demás criterios de valoración sirven sobre todo para formular hipótesis, más que para generar resultados confiables para la toma de decisiones.

En el ensayo clínico controlado con placebo que evaluó la teriflunomida en niños y adolescentes con esclerosis múltiple, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para el criterio de valoración primario de eficacia. No obstante, la EMA emitió una opinión positiva sobre la concesión de la autorización de comercialización para su uso en este grupo de edad, teniendo en cuenta los resultados en otro criterio de valoración (a pesar de que esto aporte evidencia de baja calidad), y centrándose en los datos de eficacia obtenidos con la teriflunomida en adultos.

Cambiar las reglas del juego cuando las establecidas producen un resultado decepcionante es una estrategia que beneficia a algunos: a la empresa farmacéutica, que obtiene lo que pide, y a la Agencia, que evita asumir el incómodo papel de “policía de medicamentos” al denegar la autorización de comercialización.

En la práctica, es probable que los que salgan perdiendo con esta estrategia sean los pacientes, dado que los efectos adversos de este medicamento son a veces graves.