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En un ensayo aleatorizado no ciego en el que se comparó la adición del venetoclax o clorambucilo a obinutuzumab, en 432 pacientes, el venetoclax redujo el número de pacientes que sufrieron un agravamiento de la enfermedad, durante una mediana de seguimiento de 29 meses, pero no se demostró que redujera la mortalidad. Venetoclax tiene algunos efectos adversos graves, a veces mortales, incluyendo el síndrome de lisis tumoral e infecciones.

Venclyxto – comprimidos de venetoclax

• 10 mg, 50 mg o 100 mg de venetoclax por comprimido

AbbVie

• Antineoplásico; inhibidor de BCL-2
• Nueva indicación: “pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica que no han recibido tratamiento previo” en combinación con obinutuzumab. [Procedimiento centralizado de la UE]
• Nueva dosis: Doce ciclos de 28 días: 6 ciclos en combinación con obinutuzumab, luego 6 ciclos como monoterapia. Venetoclax se inicia el día 22 del ciclo 1 a una dosis diaria de 20 mg, que se aumenta gradualmente hasta 400 mg en un período de 5 semanas. La dosis a partir de entonces, desde el ciclo 3 hasta el ciclo 12, es de 400 mg al día.

En el caso de la leucemia linfocítica crónica, la elección del tratamiento de primera línea depende especialmente de la edad y del estado general de salud del paciente, así como de la presencia o ausencia de determinadas mutaciones genéticas en las células tumorales, como la deleción 17p (o la eliminación 17p) o la mutación en el gen TP53, que son factores de mal pronóstico. En ausencia de cualquiera de estas mutaciones, la combinación de los 2 citotóxicos fludarabina + ciclofosfamida + el anticuerpo anti-CD20 rituximab es una opción que se ofrece a los pacientes que pueden tolerar sus efectos adversos. Para los pacientes de más edad o más fragiles, es más recomendable utilizar una quimioterapia con menos efectos adversos, como la combinación del citotóxico clorambucil + un anticuerpo anti-CD20. En presencia de una deleción 17p o una mutación del gen TP53, a veces se ofrece un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (como ibrutinib), aunque no se ha demostrado que prolongue la supervivencia [1-3].

El venetoclax inhibe la proteína BCL2 —que se suele sobreexpresar en las células tumorales de los pacientes con leucemia linfocítica crónica y que impide la muerte de tales células—. Venetoclax ya estaba autorizado en la Unión Europea para tratar a determinados pacientes con leucemia linfocítica crónica, y actualmente también se ha autorizado como tratamiento de primera línea, en combinación con el anticuerpo anti-CD20 obinutuzumab [4, 5].

Su evaluación se basó principalmente en un ensayo aleatorizado no ciego que comparó la combinación venetoclax + obinutuzumab, con la de clorambucilo + obinutuzumab, en 432 pacientes que no habían recibido tratamiento previo, con una edad promedio de 72 años. Dado que la mayoría de los pacientes también padecían otras enfermedades (no especificadas), probablemente no eran candidatos adecuados para quimioterapia intensiva. El 12% de los pacientes presentaba una deleción 17p o una mutación en el gen TP53 [3, 5].

En un análisis planificado por protocolo, realizado cuando se había dado seguimiento durante al menos 29 meses a la mitad de los pacientes, el porcentaje de pacientes cuya enfermedad había empeorado o que habían fallecido (el criterio de valoración primario) fue de aproximadamente 14% en el grupo de venetoclax, frente al 36% en el otro grupo (diferencia estadísticamente significativa). La diferencia tuvo su origen en una menor incidencia de progresión de la enfermedad en el grupo que recibió venetoclax, ya que los dos grupos presentaron tasas de mortalidad similares: alrededor del 8,5% [3, 5].

Se realizó un análisis exploratorio, sin análisis estadístico, tras una mediana de seguimiento de 52 meses. La proporción de pacientes cuya enfermedad había empeorado o que habían fallecido fue de aproximadamente el 28% en el grupo de venetoclax, frente al 64% en el otro grupo. Para entonces, alrededor del 16% de los pacientes del grupo de venetoclax habían fallecido, en comparación con un 19% en el otro grupo [3]. El tratamiento de primera línea es una indicación amplia, pero la combinación de venetoclax + obinutuzumab no se ha comparado con la quimioterapia intensiva en pacientes con buen estado general de salud, y se han obtenido datos de evaluación limitados en pacientes con deleción 17p o mutación del gen TP53.

Los efectos adversos del venetoclax incluyen: síndrome de lisis tumoral, trastornos hematológicos, infecciones, trastornos gastrointestinales y, posiblemente, otros cánceres [6]. Estos efectos adversos se sumarán a los del obinutuzumab, principalmente: infecciones, cánceres, alergias y trastornos hematológicos y cardíacos [7]. En el ensayo clínico descrito anteriormente, se notificaron efectos adversos graves en aproximadamente el 49% de los pacientes del grupo de venetoclax, frente al 42% en el otro grupo. Los efectos adversos más frecuentes fueron las infecciones, notificados en el 19% de los pacientes frente al 14%. En el grupo de venetoclax + obinutuzumab fallecieron 16 pacientes (7,4%) debido a un evento adverso distinto de la progresión de la enfermedad, en comparación con 8 pacientes (3,7%) en el grupo de clorambucilo + obinutuzumab, incluyendo a 5 versus 1 muerte relacionada con infecciones. Durante el ensayo, el 13,7% de los pacientes del grupo tratado con venetoclax desarrollaron un segundo cáncer, frente al 10,3% del grupo de comparación [3, 5]. No se produjeron efectos adversos que no se hubieran descrito anteriormente [5].