Comitês de Ética em Pesquisa

Tito Fojo publicou uma crítica ao artigo de Jentzsch et al, que resumimos a seguir. Jentzsch et al descrevem um estudo transversal que teve como objetivo esclarecer os motivos do fracasso e os custos clínicos associados ao desenvolvimento fracassado de 16 inibidores do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1R) que foram avaliados em 183 estudos clínicos. Esses estudos administraram IGF-1R a mais de 12.000 pacientes com diagnóstico de câncer a um custo estimado de mais de US$1,6 bilhão. Esse artigo reflete os problemas no desenvolvimento de terapias contra o câncer e, embora sua estimativa de custos seja passível de críticas, nesse contexto, uma diferença de algumas centenas de milhões de dólares é, infelizmente, irrelevante. De acordo com Fojo, o importante é entender as causas do problema, tentar evitar que ele ocorra novamente e documentar suas consequências éticas.

O problema não é novo, diz Fojo, mas se tornou mais pronunciado desde que as grandes empresas farmacêuticas entregaram a descoberta de novos agentes terapêuticos a empresas menores de biotecnologia. A fonte do fracasso geralmente está em experimentos que não são reproduzíveis, mas que geram muito interesse. Isso faz com que várias empresas de biotecnologia, pessoas com acesso aos mesmos dados e com experiências sobrepostas, cheguem a conclusões semelhantes e comecem a desenvolver terapias para aquele alvo. As terapias novas e de desenvolvimento mais rápido chegam primeiro aos pacientes e, nos primeiros estudos, não apresentam resultados muito bons, mas a esperança é eterna e a ênfase muda para critérios fracos, especialmente do ponto de vista do benefício clínico. As grandes empresas farmacêuticas, ansiosas para serem as primeiras no mercado, pegam algumas das novas terapias e as desenvolvem agressivamente. Logo surgem relatos de que as terapias não funcionam como esperado, o que deveria interromper seu desenvolvimento, mas centenas de milhões de dólares já foram investidos no desenvolvimento de uma dúzia ou mais de produtos “eu também” e, com o sucesso a apenas algumas centenas de milhões de dólares de distância, parar não é uma opção.

Todas as empresas farmacêuticas ou de biotecnologia acham que o próximo agente é melhor do que o da concorrência, mas todas se baseiam em dados e experiências semelhantes e, com raras exceções, nenhuma terá sucesso. Os fracassos se acumulam rapidamente e, à medida que os recém-chegados se voltam para outros cânceres com perfis histológicos diferentes, os fracassos se acumulam ainda mais rapidamente. Após anos de desenvolvimento, com bilhões de dólares gastos em vão, a realidade começa a se impor e o desenvolvimento desacelera, como no caso dos inibidores mitóticos. A maioria dos atores envolvidos deixa a empresa e vai para outra, e nenhuma lição é aprendida. Em seguida, a mesma coisa acontece novamente com o próximo alvo promissor.

Segundo Fojo [1], no desenvolvimento fracassado de inibidores de IGF-1R, os sinais de alerta observados no contexto de medicamentos aprovados, incluindo a força dos dados de apoio, foram ignorados. Embora os dados pré-clínicos de qualidade sejam valiosos, infelizmente há muitos dados ruins ou altamente tendenciosos. Precursores, especialmente de concorrentes, que falharam também são frequentemente ignorados. Considerando que, para praticamente todos os alvos para os quais foram descobertos medicamentos bem-sucedidos, não apenas um, mas vários tratamentos foram desenvolvidos e aprovados (por exemplo, inibidores de CDK4/6, inibidores de ponto de controle, inibidores de PARP, inibidores de tirosina quinase [TKI] EGFR, inibidores de NTRK e muitos outros), todos por indivíduos treinados com acesso aos mesmos dados, a probabilidade de que uma terapia ativa seja encontrada após o fracasso das primeiras dezenas de terapias é muito baixa. Além disso, com raras exceções, a maioria das terapias é eficaz para uma indicação primária, na qual foram bem-sucedidas, e para alguma indicação adicional ou algumas indicações adicionais nas quais sua atividade é menos robusta. O sucesso na busca de outros tipos de câncer com perfis histológicos diferentes e dados menos favoráveis é improvável, e fazer isso geralmente é um sinal de desespero.

Para melhorar a situação, tem que ser exigidos dados pré-clínicos melhores, reconhecer que nenhum medicamento funciona em todos os tumores e evitar iniciar estudos sem biomarcadores ou com biomarcadores ruins. Além disso,o lançamento de grandes estudos de fase 2 ou 3 sem aproveitar as estratégias emergentes para orientar melhor as chamadas decisões de “ir ou não” é cada vez mais incompreensível.

Infelizmente, o fracasso no desenvolvimento de novos medicamentos é comum, e os custos incorridos podem chegar a entre US$ 50 bilhões e US$ 60 bilhões por ano. Ao analisar fracassos de negócios dessa magnitude, é fácil encontrar problemas solucionáveis entre os sinais de alerta que foram ignorados. Uma dessas questões solucionáveis exigirá a ajuda dos comitês de ética em pesquisa (CEPs), que supostamente são os guardiões dos pacientes. Muitos dos estudos incluídos no estudo de Jentzsch et al foram aprovados depois que um número crescente de pacientes se inscreveu em estudos semelhantes sem benefícios. É hora de os CEPs considerarem as falhas repetidas de uma classe terapêutica e levarem essas informações em conta durante o processo de aprovação, para evitar que outro tratamento “eu também” seja administrado a dezenas ou centenas de pacientes que confiam seu bem-estar aos CEPs. Os CEPs devem evitar operar em um vácuo e aprovar estudos de várias terapias fracassadas sem restrições de inscrição.

Também há que se abordar as empresas farmacêuticas que realizam pesquisas destinadas ao fracasso, ignorando inúmeros sinais de alerta, e depois atribuem suas despesas ao custo de fazer negócios e as corrigem aumentando os preços, também devem ser abordadas. A sociedade precisa e se beneficia, geralmente muito, das grandes empresas farmacêuticas e pode aceitar razoavelmente pagar pelo sucesso, mas não por fracassos que foram claramente devidos a decisões ruins e mau julgamento. A sociedade deve deixar claro para as grandes empresas farmacêuticas que esses custos devem ser arcados por elas, e não por nós.