Gestão dos Ensaios Clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Tentamos descobrir o que há na “pílula placebo” que foi usada em um dos mais controversos ensaios clínicos com estatinas jamais realizados.

Uma conversa recente [1] entre Joe Rogan – um podcaster popular – e o candidato à presidência Robert F. Kennedy Jr. provocou um debate internacional sobre placebos em estudos clínicos. Neste artigo, documentamos a dificuldade em determinar os detalhes (formulação e teste) do placebo usado no controverso estudo clínico do Crestor (rosuvastatina). Essas informações foram adaptadas de um artigo publicado [2] anteriormente no Jama Internal Medicine.

O objetivo de um ensaio clínico controlado por placebo é fazer uma avaliação confiável da segurança e eficácia de um medicamento ou vacina contra um placebo (que pode ser ativo ou

Um placebo ativo – que não tem efeito terapêutico sobre o problema que está sendo tratado – pode ser usado para imitar os efeitos colaterais da intervenção. Por exemplo, no estudo clínico de um antidepressivo, a atropina pode ser usada como placebo para imitar a “boca seca” que geralmente é sentida após o uso de um antidepressivo, mas que não tem efeito terapêutico sobre a depressão. O objetivo dessa prática é reduzir o risco de revelar o tratamento aos participantes do estudo.

Normalmente, são escolhidos placebos inertes ou inativos. Os placebos inativos devem “combinar” com a aparência visual e sensorial do medicamento em estudo para manter o ocultamento durante todo o ensaio clínico. Em outras palavras, o placebo deve ter a mesma forma, cor, textura, peso, sabor e aroma.

As empresas farmacêuticas mantêm os detalhes em segredo
As empresas farmacêuticas geralmente fabricam os placebos que usam em ensaios clínicos. Os dados técnicos e os métodos analíticos usados para os placebos são explicados no certificado de análise (CoA), que faz parte do dossiê enviado ao órgão regulador relevante ao solicitar a autorização do produto.

Espera-se que os órgãos reguladores analisem o CoA para garantir que o placebo e o medicamento em estudo sejam bem combinados e, assim, eliminar qualquer variável desconhecida. No entanto, os pesquisadores independentes geralmente não têm conhecimento dos detalhes do conteúdo do placebo: os fabricantes mantêm essas informações confidenciais. Por exemplo, em ensaios clínicos da Gardasil (a vacina contra o HPV), o fabricante geralmente usava um placebo contendo sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo (AAHS) – um adjuvante que aumenta a resposta imunológica – e mantinha a formulação em segredo confidencial.

De fato, é incomum que a formulação exata de um placebo [4] seja divulgada na publicação revisada por pares de um ensaio clínico. Além disso, as revistas médicas não pedem aos autores – ou aos fabricantes de medicamentos – que divulguem o conteúdo do placebo ou publiquem o CoA. Os placebos podem conter excipientes, como produtos químicos, corantes ou alérgenos que podem causar efeitos colaterais acidentalmente, o que colocaria em questão a confiabilidade dos dados do estudo e a transparência de informações importantes.

Em 2017, Robert Shader, médico e editor-chefe da Clinical Therapeutics, expressou preocupação quando, em um estudo [5] envolvendo pacientes com esclerose múltipla – publicado no New England Journal of Medicine -, um anticorpo monoclonal (ocrelizumabe) foi administrado a um grupo e o outro recebeu um placebo “correspondente”. Mas o que havia no placebo? “Soro fisiológico? Ou o mesmo veículo no qual o anticorpo monoclonal foi dissolvido?” Essas foram as perguntas levantadas por Shader [6]. Pouco tempo depois, ele fez o seguinte anúncio [7] para autores em potencial:

“A partir de 1º de janeiro de 2018 (edição 1, volume 40), será obrigatório incluir na seção “Métodos” uma descrição completa de qualquer placebo (PBO) ou controle pareado usado em um ensaio clínico. Não será mais suficiente simplesmente declarar que foi usado um placebo. Isso significa que a cor, a forma (cápsula, comprimido ou líquido), o conteúdo (por exemplo, lactose), incluindo a coloração, o sabor (se houver) e a apresentação (por exemplo, duplo manequim) devem ser detalhados. Para PBOs sólidos, a forma também deve ser descrita e deve ser especificado se ele é ativo ou inativo. Além disso, devem ser incluídos todos os esforços que foram feitos para estudar o sucesso do emparelhamento. Por exemplo, os participantes/ pacientes ou os médicos que avaliam/pontuam o tratamento poderiam adivinhar a atribuição? Os procedimentos simulados também devem ser descritos em detalhes. Fazemos essas alterações como parte de nosso esforço contínuo para facilitar a replicação dos resultados de ensaios clínicos. Com muita frequência, essas informações valiosas não são incluídas nos resultados publicados. Se o placebo não for adequadamente combinado com o medicamento ou a vacina do estudo, há o risco de que os danos não sejam adequadamente relatados ou que os resultados sejam enganosos [8]. Haveria também questões éticas sobre a validade do consentimento dos pacientes para que participem do estudo.

Mesmo quando um de nós (TJ) descobriu evidências de que um ensaio clínico fundamental de uma vacina contra o HPV havia informado erroneamente que um ingrediente “ativo” do placebo era inerte, nem os autores nem os editores [9] fizeram nada para corrigir o erro.

O placebo no ensaio clínico JUPITER
O ensaio clínico JUPITER [10] investigou o efeito de 20 mg de rosuvastatina (Crestor) em “pessoas saudáveis” com baixo risco de doença cardíaca. Foi um estudo altamente controverso porque, apesar das críticas significativas [11], ele estabeleceu as bases para a aprovação regulatória da rosuvastatina para prevenir um “primeiro evento cardiovascular”. Houve um aspecto desse estudo que chamou nossa atenção. Embora as dores musculares tenham sido semelhantes nos grupos estatina e placebo, a taxa de dores musculares relatada no grupo placebo (tomando o comprimido “inerte”) foi muito maior (15,4%) do que nos grupos placebo de outros estudos clínicos com estatina (<5%) [13].

Por esse motivo, procuramos obter o CoA do placebo usado no estudo JUPITER, na esperança de que ele pudesse explicar por que os “participantes saudáveis” do grupo placebo, que apresentavam baixo risco de doença cardíaca, tiveram uma taxa excepcionalmente alta de dor muscular.

O processo de obtenção de CoA de um placebo usado em um estudo clínico mostrou-se difícil. A publicação revisada por pares no New England Journal of Medicine não incluía informações sobre o conteúdo do placebo, tampouco o protocolo do estudo, que o descrevia apenas como um placebo “combinado”.

Depois disso, entramos em contato com o pesquisador principal [14], Paul Ridker, professor de medicina da Universidade de Harvard e do Brigham and Women’s Hospital, mas ele não respondeu aos nossos e-mails.

Consultamos a EMA, pois ela fornece acesso a alguns dados regulatórios. No entanto, a Agência nos informou que não havia aprovado nenhuma estatina isoladamente (havia aprovado apenas dois produtos que combinavam estatinas e fibratos), então recorremos aos estados-membros da UE.

O órgão regulador holandês (o Conselho de Avaliação de Medicamentos, ou MEB) aprovou a rosuvastatina e confirmou que tinha os dados do estudo clínico JUPITER. Mas depois de enviar vários e-mails ao longo de vários meses solicitando acesso ao CoA, a agência finalmente admitiu que não estava de posse do documento.

Também enviamos uma solicitação ao órgão regulador de medicamentos australiano, a Australian Therapeutic Goods Administration (TGA), que nos informou que as informações solicitadas “não estão disponíveis publicamente e a TGA não está em posição de publicar tais informações… sem a permissão do patrocinador (AstraZeneca Pty Ltd).

A TGA também indicou que poderíamos fazer a solicitação por meio de um processo formal da Lei de Liberdade de Informação (FOIA). Entretanto, eles não garantiram que as informações seriam liberadas “se o patrocinador apresentasse objeções válidas” ou se os documentos estivessem protegidos pela isenção da FOIA. A TGA sugeriu que entrássemos em contato diretamente com o fabricante, o que fizemos.

Depois de vários e-mails e longos atrasos, finalmente recebemos uma resposta da AstraZeneca, afirmando que poderíamos “solicitar” acesso às informações, mas não poderíamos compartilhá-las com terceiros sem restrições. A empresa estipulou nas condições que não poderíamos publicar o CoA em periódicos revisados por pares e que qualquer análise que fizéssemos do CoA teria que ser “pré-revisada” pela empresa, já que ela é a proprietária das informações.

Nós nos recusamos a aceitar as condições da AstraZeneca. Esses tipos de controles em que a pesquisa deve ser vetada por empresas farmacêuticas ou em que os pesquisadores são obrigados a assinar acordos de confidencialidade podem sufocar a ciência aberta [16].

Falta de transparência
Nossas tentativas de analisar de forma independente a formulação do placebo usado no estudo clínico JUPITER para eliminar uma variável desconhecida foram demoradas, complexas e, portanto, sem sucesso. Como o conteúdo do placebo ainda é desconhecido, não podemos esclarecer se a ausência de qualquer aumento nos danos musculoesqueléticos no ensaio clínico JUPITER foi um resultado confiável. Além disso, ainda há dúvidas se os órgãos reguladores analisaram adequadamente o documento antes de tomar a decisão de aprovar a estatina. Estamos preocupados com o fato de que aspectos importantes dos ensaios clínicos patrocinados pela indústria farmacêutica estejam sendo mantidos em segredo e que os fabricantes tenham a palavra final sobre os resultados dos ensaios clínicos desses medicamentos comumente usados.