Gestão dos Ensaios Clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Um artigo publicado no Journal of Clinical Oncology defende a garantia de que os participantes do grupo de controle de ensaios clínicos randomizados (ECRs) de produtos contra o câncer recebam o tratamento adequado quando a doença progredir [1].

O artigo começa lembrando que a ética dos ECRs se baseia no fato de que, no momento da inscrição, há incerteza sobre qual é a melhor estratégia de tratamento. Os participantes assumem certos riscos, incluindo a exposição à toxicidade desconhecida dos produtos experimentais e a inconveniência de consultas e testes diagnósticos adicionais, que, no caso da oncologia, podem ser invasivos (biópsias de medula óssea). Nos ECRs com medicamentos oncológicos, os pacientes geralmente seguem o tratamento especificado no protocolo até a progressão da doença, a interrupção do tratamento devido à toxicidade, a desistência do paciente, a recomendação do comitê de monitoramento de dados de segurança para interromper o estudo mais cedo ou a conclusão de um período de acompanhamento pré-especificado.

Uma questão importante, mas frequentemente negligenciada, é o tratamento que os pacientes receberão após a progressão da doença com o tratamento que receberam durante o estudo. Garantir que os pacientes tenham acesso ao tratamento padrão após a progressão é fundamental, tanto para o cuidado clínico quanto para apoiar a justificativa ética da inclusão dos pacientes no ECR. Embora as agências reguladoras geralmente não exijam que os patrocinadores incluam o tratamento cruzado em estudos randomizados, o tratamento pós-progressão ideal também é essencial para a integridade científica e o valor clínico dos resultados do estudo.

Em primeiro lugar, os pacientes que optam por assumir os riscos e os encargos de participar de um estudo clínico para ajudar a gerar conhecimento que apoie o avanço da ciência médica devem receber tratamento pós-progressão padronizado adequado por motivos de reciprocidade: (Nota de SyF: o artigo original inclui uma tabela que documenta como os estudos clínicos SHINE, ZUMA7, CLL14, ALCYONE, MAIA, AGILE, LATITUDE, VISION, CHECKMATE 9ER, JAVELIN 100 administraram tratamentos abaixo do padrão para os grupos de controle após a progressão da doença).

Na oncologia, muitos estudos randomizados de fase III são projetados para testar se determinados tratamentos, muitas vezes já comprovadamente eficazes em linhas avançadas de tratamento, oferecem aos pacientes maiores benefícios quando usados em linhas anteriores de tratamento. Nos ECRs com tratamentos reconhecidamente eficazes, os pacientes randomizados para o grupo de controle que progridem podem optar pelo medicamento experimental usado no estudo como tratamento padrão após a progressão. Isso também é chamado de crossover e, nessas circunstâncias, pode não ser ético privar o paciente do acesso a esse tratamento.

Isso pode ser difícil de fazer se o medicamento experimental não for comercializado ou não estiver disponível no país do paciente. Entretanto, a empresa que está conduzindo o estudo pode fornecer o medicamento aos pacientes por uma pequena fração do preço normal. Privar os pacientes do grupo de controle do acesso à terapia padrão após o ECR também tem implicações científicas importantes.

Na oncologia, a principal questão é se o novo tratamento melhora a qualidade de vida ou prolonga a sobrevivência global (SG) em comparação com o tratamento padrão. Se os pacientes do grupo de controle não receberem o tratamento padrão após a progressão da doença, eles estarão em desvantagem injusta e será difícil avaliar se a intervenção realmente melhorou a qualidade de vida ou a sobrevivência. Exemplos de estudos que deveriam ter oferecido crossover incluem o estudo JAVELIN-100 que usou avelumabe de manutenção para câncer urotelial, o estudo SHINE que estudou o uso de ibrutinibe mais bendamustina-rituximabe no linfoma de células do manto e os estudos com daratumumumabe no mieloma múltiplo.

Quando um ECR tem como objetivo informar uma decisão estratégica, como a inclusão de um tratamento em uma linha de tratamento anterior, o estudo não precisa demonstrar que usar o medicamento mais cedo é melhor do que não usá-lo (isso já é conhecido). Em vez disso, o estudo deve demonstrar que usar o medicamento mais cedo é superior a usá-lo em estágios posteriores. Demonstrar a segurança por meio da não inferioridade ou superioridade na sobrevivência global exige o acompanhamento dos pacientes mesmo após a progressão.

Os pacientes não devem ser forçados, mas devem ter a opção de escolher receber a terapia experimental.

Uma avaliação precisa e justa da sobrevivência global é especialmente importante quando se usam critérios de avaliação substitutos, como a sobrevivência livre de progressão (SLP. A SLP se relaciona mal com a qualidade de vida dos pacientes e não capta a toxicidade não fatal do tratamento, portanto, a SG deve ser avaliada para garantir que as melhorias observadas na SLP não ocorram à custa da redução da sobrevivência.

Privar o grupo de controle do acesso a um tratamento eficaz após a progressão pode aumentar a probabilidade de o grupo de intervenção demonstrar um benefício de SG (ou diminuir a probabilidade de danos à SG, no contexto de maior toxicidade).

Muitas vezes, há confusão sobre se um cruzamento apropriado constitui um fator de confusão, ou seja, se o recebimento do tratamento experimental pelos pacientes do grupo de controle após a progressão afeta de forma inadequada os resultados do estudo, especialmente a SG. Porém, quando se sabe que um medicamento é eficaz, ele não é um fator de confusão, mas sim o braço comparador desejado do estudo, tanto para o bem dos participantes do estudo quanto para garantir que o estudo produza os resultados mais úteis para informar a prática clínica.

Por fim, em ensaios clínicos, o acesso à terapia padrão após a progressão pode ajudar a distribuir de forma mais justa os benefícios e os ônus da pesquisa clínica. Os pacientes de países de baixa renda já arcam com o ônus dos ensaios clínicos de medicamentos que acabarão sendo proibitivamente caros em seus países. Alguns médicos e hospitais desses países querem realizar ensaios clínicos para poder oferecer tratamento aos seus pacientes.

Exigir que os patrocinadores e pesquisadores descrevam e justifiquem os cuidados pós-progressão de forma mais detalhada não só incentivaria as empresas a facilitar o acesso aos seus medicamentos, mas também informaria os médicos sobre se a toxicidade do tratamento restringe as opções terapêuticas posteriores. Atualmente, pouco se fala sobre as terapias pós-progressão e essas informações geralmente são relegadas ao material suplementar.