Gestão dos Ensaios Clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Um estudo publicado no JAMA [1] afirma que os ensaios clínicos randomizados continuam sendo a melhor maneira de testar um tratamento, pois a randomização evita o viés de alocação; no entanto, há situações em que os pesquisadores optam por usar controles históricos para estimar o benefício do novo tratamento. De acordo com os autores, esses controles históricos são grupos de pacientes retirados de um banco de dados preexistente, e o estudo compara os resultados do tratamento experimental em participantes recém-inscritos com os de pacientes que estão no banco de dados preexistente. Os controles pré-existentes podem vir de um estudo clínico anterior, de outro estudo clínico em andamento ou da revisão de registros médicos.

Os controles históricos são usados quando não é ético tratar o grupo de controle com placebo, quando é difícil recrutar (doenças de ratos), ou quando doenças graves ou populações pediátricas estão envolvidas. Entretanto, esse tipo de estudo tem limitações, e os autores mencionam as seguintes:

• Os pacientes do grupo de controle histórico podem ser sistematicamente diferentes dos pacientes do grupo de tratamento, o que pode influenciar os resultados do estudo e diminuir a confiança na precisão do efeito do tratamento. Os fatores de confusão incluem: diferenças no padrão de tratamento entre o controle histórico e os grupos experimentais; diferenças na composição das populações inscritas (nível de gravidade ou outros fatores que possam afetar a saúde dos participantes); e, em alguns casos, como, por exemplo, no caso da covid, os pacientes podem ter sido expostos a diferentes variantes do vírus.
• O desenho e a maneira como o estudo histórico ou a coleta de dados foram conduzidos podem ser diferentes do estudo atual. Por exemplo, o estudo histórico pode ser conduzido de forma cega, enquanto o novo estudo de grupo único tem um tratamento de rótulo aberto, o que pode afetar a avaliação dos resultados. Os estudos podem ter critérios de inclusão e exclusão diferentes, o que limita ainda mais a comparabilidade. Por fim, os estudos podem ter procedimentos diferentes para coleta de dados, medição de resultados e adjudicação de critérios de avaliação. Isso é menos preocupante para variáveis objetivas e claramente definidas, como a mortalidade, mas pode ser uma consideração importante para variáveis que exigem adjudicação ou são sensíveis ao método de medição (por exemplo, medidas de resultados relatados pelo paciente).

Existem muitas fontes potenciais de confusão ao usar controles históricos, e a importância dessas limitações deve ser avaliada no contexto de cada estudo específico.

Os autores acreditam que existem alternativas ao uso de controles históricos quando é difícil randomizar o controle. Uma opção é usar uma meta de desempenho, possivelmente derivada dos resultados publicados de vários estudos prévios. Em vez de usar dados de pacientes individuais de um estudo prévio, uma meta de desempenho é definida para um grupo de controle hipotético (por exemplo, “taxa de recaída <50%”). Embora essa abordagem tenha muitas das mesmas limitações que o uso de controles históricos, ela pode ser preferível nos casos em que as estimativas da literatura sobre os resultados no grupo de controle estão disponíveis, mas os dados individuais dos pacientes não são acessíveis. Outra alternativa é usar controles históricos para aumentar um grupo de controle randomizado simultaneamente, em vez de depender apenas de controles históricos.

Após fornecer essas explicações teóricas, os autores discutem como Coehlo et al [2] usaram os dados do estudo NEURO -TTR, que estudou o tratamento com eplontersen em pacientes com amiloidose transtirretina hereditária. A análise primária compara os resultados dos participantes designados para receber eplontersen com os de uma população de controle de participantes que receberam placebo em um ensaio clínico prévio. O artigo conclui que os pacientes do grupo de controle histórico eram um pouco mais velhos, mais propensos a ter doença grave e tinham uma representação maior de pacientes norte-americanos e menos pacientes da América do Sul, Austrália e Ásia. Os critérios de avaliação da eficácia tiveram distribuições semelhantes na linha de base, apoiando a credibilidade do controle. Embora as preocupações sobre a comparabilidade dos controles históricos com os pacientes contemporâneos não possam ser completamente eliminadas, no caso do eplontersen, a grande magnitude do efeito do tratamento pode reduzir qualquer preocupação remanescente sobre a validade das conclusões obtidas usando um grupo de controle histórico.