Precauciones

Puntos clave
Pregunta: Los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutación del EGFR que reciben osimertinib ¿presentan más eventos cardíacos relacionados con el tratamiento del cáncer (CTRCE) que los tratados con otros inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (TKI del EGFR)?

Hallazgos: En un estudio de cohorte con 401 pacientes que residen en Taiwán, padecen CPCNP con mutación del EGFR y que fueron tratados con TKI del EGFR, los que recibieron osimertinib experimentaron significativamente más eventos cardiacos relacionados con el tratamiento oncologico (CTRCE) que los que recibieron tratamiento con otros TKI del EGFR. Además, se encontró que los CTRCE se asociaban de forma independiente con la supervivencia general.

Significado: Estos hallazgos sugieren que se debe someter a los pacientes que reciben tratamiento con osimertinib a un control cardíaco estrecho.

Resumen
Importancia: Aunque se ha informado que el mesilato de osimertinib aporta mayores beneficios de supervivencia en comparación con los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (TKI del EGFR) de primera o segunda generación, aún no está claro si el osimertinib se asocia con más eventos cardíacos relacionados con la terapia del cáncer (CTRCE) en comparación con otros TKI del EGFR, como tampoco se conoce el alcance de la asociación que estos efectos adversos pueden tener con la supervivencia general. Esta cuestión es particularmente crítica debido a la alta prevalencia de variantes de EGFR en las poblaciones asiáticas, incluyendo la de Taiwán.

Objetivo: Comparar los eventos cardiacos relacionados con el tratamiento del cáncer (CTRCE) y su asociación con la supervivencia de los pacientes tratados con osimertinib frente a los que recibieron otros TKI del EGFR.

Diseño, entorno y participantes: Este estudio de cohorte se llevó a cabo en el Hospital Universitario Nacional Cheng Kung, un hospital universitario y centro académico de referencia de tercer nivel en Taiwán. La duración media del seguimiento fue de 23,2 meses (rango intercuartílico, 15,2-31,5). Se analizaron retrospectivamente un total de 401 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutación de EGFR que comenzaron el tratamiento con TKI del EGFR entre el 1 de septiembre de 2019 y el 31 de julio de 2022. Los CTRCE incluyeron arritmias de reciente aparición, enfermedades cardíacas valvulares (moderadas y más graves), infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca, y se analizaron después de ajustar por edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol, índice de masa corporal, comorbilidades cardiovasculares, radioterapia torácica y medicamentos cardiovasculares. El seguimiento se completó el 31 de enero de 2024.

Exposición: osimertinib.

Mediciones y resultados principales: Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para estimar los CTRCE en pacientes tratados con osimertinib u otros TKI del EGFR. Teniendo en cuenta que la muerte puede reducir la incidencia de los CTRCE, se utilizó el método de riesgo competitivo para calcular los CTRCE después de ajustar por posibles factores de confusión. Se hizó un análisis multivariable de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la supervivencia general, con el fin de explorar si los CTRCE se asociaban de forma independiente con la supervivencia general.

Resultados: Entre los 401 pacientes (253 [63,1%] mujeres; edad media [DE], 69,2 [11,3] años), 195 (48,6%) tratados con osimertinib se emparejaron con 206 (51,4%) tratados con otros TKI del EGFR. La incidencia de CTRCE en pacientes que recibieron osimertinib fue significativamente mayor en comparación con los pacientes tratados con otros TKI del EGFR (29 [14,9%] frente a 9 [4,4%]; cociente de riesgos [HR], 3,37; IC del 95%, 1,56-7,26; P = 0,002). Tras ajustar por factores de riesgo cardiovascular relevantes, el HR de los CTRCE fue significativamente mayor en el grupo tratado con osimertinib (HR de subdistribución ajustada, 4,00; IC del 95 %, 1,81-8,85; P < 0,001). Además, los CTRCE se asociaron de forma independiente con la supervivencia general (HR, 4,02; IC del 95 %, 2,44-6,63; P < 0,001).

Conclusiones y relevancia: En este estudio de cohorte de pacientes con CPNM con mutación del EGFR, el osimertinib se asoció con una mayor incidencia de CTRCE en comparación con otros TKI del EGFR; los CTRCE se asociaron de forma independiente con la supervivencia general. Estos hallazgos destacan la necesidad de hacer un seguimiento cardíaco continuo en estos pacientes, independientemente de los factores de riesgo cardíaco preexistentes.

Nota de Salud y Farmacos. Un comentario a este articulo en Medpage [1] añade que estos eventos cardiovasculares se presentan también en pacientes con bajo riesgo cardiaco, por lo que:

“A pesar de que entre los pacientes con variaciones del EGFR tratados con osimertinib se observa una prolongación de la supervivencia en comparación con los tratados con gefitinib [Iressa] o erlotinib [Tarceva], los resultados a largo plazo pueden verse comprometidos por sus riesgos cardíacos, en particular dada la alta prevalencia de variantes del EGFR (alrededor del 50%) en las poblaciones asiáticas“, según los autores del estudio.

En un editorial que acompaña al estudio [2], Nicholas Wilcox y Michael Fradley, ambos del Centro Thalheimer de Cardio-Oncología en el Centro Oncológico Abramson en Filadelfia, dijeron que para “optimizar la salud cardiovascular de los pacientes con cáncer y minimizar la interrupción de su terapia oncológica, es fundamental comprender la relación entre osimertinib y el riesgo de toxicidad cardiovascular“.

Los investigadores incluyeron la incidencia de nuevas arritmias, infarto de miocardio (IM), insuficiencia cardíaca y enfermedad cardíaca valvular moderada o grave en su variable compuesta de eventos cardiovasculares relacionados con la terapia, pero el mayor riesgo pareció estar impulsado por arritmias (sHR 3,17, IC del 95% 1,32-7,59, P = 0,01) y quizás de la insuficiencia cardíaca (sHR 3,87, IC del 95% 0,80-18,67, P = 0,09). Ocurrieron pocos eventos de enfermedad cardíaca valvular o IM, lo que limitó la comparación estadística.

Los hallazgos, señalaron Wilcox y Fradley, se suman a la evidencia previa que sugiere un vínculo entre osimertinib y los riesgos cardiovasculares, incluyendo la insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, prolongación del intervalo QT y taquicardia supraventricular [3]. En un análisis post hoc de FLAURA [4], los investigadores descubrieron que una mayor proporción de pacientes que tomaban osimertinib presentaban disminuciones significativas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en comparación con el grupo de control (3,1 % frente a 1,2 %).

“En conjunto, estos datos tienen implicaciones importantes para la vigilancia y el tratamiento de un número cada vez mayor de pacientes con CPNM tratados con osimertinib“, escribieron Wilcox y Fradley. “Existe una necesidad urgente de hacer estudios clínicos que aborden estrategias de seguimiento adecuadas que enfaticen tanto la seguridad del paciente como la relación coste-eficacia“.

El estudio de cohorte de Lin y sus colegas analizó datos de pacientes con CPNM con mutación del EGFR tratados en un solo centro entre septiembre de 2019 y julio de 2022. El análisis incluyó a 401 pacientes emparejados (63 % mujeres, media de 69 años): 195 comenzaron el tratamiento con osimertinib y 206 recibieron tratamiento con otros inhibidores del EGFR.

Durante una mediana de seguimiento de 23,2 meses, se produjeron 29 eventos cardíacos en el grupo tratado con osimertinib, incluyendo 19 arritmias de nueva aparición, ocho casos de insuficiencia cardíaca, un caso de enfermedad cardíaca valvular y un infarto de miocardio. Entre los nueve eventos cardíacos en el grupo de control, hubo seis arritmias de nueva aparición, dos casos de insuficiencia cardíaca y un infarto de miocardio.

Los análisis ajustaron por edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol, índice de masa corporal, comorbilidades cardiovasculares, radioterapia torácica y uso de medicamentos cardiovasculares.

Entre los pacientes considerados de menor riesgo se incluyeron aquellos con dos o menos factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular preexistente. No se observó una diferencia significativa en los eventos cardiovasculares relacionados con la terapia entre aquellos con tres o más de dichos factores, y el riesgo se mantuvo numéricamente elevado en los pacientes tratados con osimertinib (15,8% frente al 8%; sHR ajustado 2,33, IC del 95% 0,65-8,40, P = 0,20).

Las limitaciones del estudio, dijeron Lin y sus colegas, incluyeron su diseño retrospectivo, la disponibilidad inconsistente de monitoreo ecocardiográfico de rutina y que el número limitado de eventos cardíacos “podría restringir conclusiones definitivas“.