Reações Adversas

• A pregabalina é autorizada na Europa para convulsões parciais, transtorno de ansiedade generalizada e dor neuropática em adultos. A pregabalina tem uma relação menos favorável de risco-benefício do que outras opções de tratamento para essas indicações, devido a um perfil de efeitos adversos mais grave.
• Um estudo de coorte realizado com bancos de dados de saúde na Dinamarca, Finlândia, Noruega e Suécia indicou uma incidência maior de várias malformações congênitas maiores após a exposição intrauterina à pregabalina do que após a exposição à lamotrigina ou à duloxetina.
• Essa descoberta é consistente com os de outros estudos menos completos que mostraram um risco levemente maior de malformações maiores em comparação com vários grupos de controle, particularmente anormalidades no sistema nervoso.
• Apesar das limitações metodológicas destes estudos, esses sinais de segurança indicam um risco de malformações graves com consequências a longo prazo para a vida das crianças afetadas e de seus responsáveis, o que deve ser levado em conta ao tomar decisões de saúde.
• Na prática, é prudente evitar a exposição de uma criança à pregabalina intraútero. As mulheres tomando pregabalina devem ser aconselhadas a usar anticoncepcionais eficazes, ou esse medicamento deverá ser substituído por uma alternativa que seja menos perigosa para o bebê.

A pregabalina é um medicamento antiepiléptico estruturalmente semelhante ao neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA), mas não parece ter efeitos GABAérgicos [1]. É amplamente utilizado, particularmente para convulsões parciais, para dor neuropática e para transtorno de ansiedade generalizada. Porém, com base nos dados disponíveis em 2023, outras opções têm uma melhor relação de risco-benefício nessas situações [1,2]. Em meados de 2019, dados epidemiológicos sugeriram uma relação entre a exposição intrauterina à pregabalina durante o primeiro trimestre da gravidez e malformações maiores que afetam, particularmente, o sistema nervoso e o coração [1]. Outros dados mostraram que os transtornos mentais e comportamentais são mais frequentes a longo prazo em crianças que foram expostas no utero à pregabalina do que em crianças que não foram expostas [1].

Durante 2023, os resultados detalhados de um estudo de coorte realizado com bancos de dados de saúde na Dinamarca, na Finlândia, na Noruega e na Suécia esclareceram esse risco de malformações [3,4]. Depois desse estudo, em março de 2022, o resumo europeu das características do produto (SmPC) para o Lyrica° foi atualizado para acrescentar a seguinte advertência: “O uso do Lyrica no primeiro trimestre de gravidez pode causar defeitos congênitos maiores no feto. A pregabalina não deverá ser usada durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o feto. Mulheres com potencial de gravidez deverão usar anticoncepcionais eficazes durante o tratamento” [5-7].

Quais foram as evidências fornecidas por esses novos dados? Quais são as consequências na prática? Um estudo de coorte em 2.700 crianças nascidas de mães expostas à pregabalina durante o primeiro trimestre da gravidez. Entre 2005 e 2015 na Dinamarca, na Finlândia e na Noruega, e entre 2006 e 2016 na Suécia, esses bancos de dados de saúde incluíram aproximadamente 3 milhões de gestações que resultaram em bebês nascidos vivos a termo, que foram acompanhados por pelo menos 1 ano para identificar qualquer malformação diagnosticada durante esse período [3,4]. As crianças expostas à pregabalina foram comparadas a três grupos de controle expostos no útero à lamotrigina, mais frequentemente para epilepsia (aproximadamente 7200 crianças), ou à duloxetina, principalmente para dor neuropática ou transtorno de ansiedade generalizada (aproximadamente 3000 crianças), ou à lamotrigina e/ou duloxetina (aproximadamente 10 000 crianças). Esses grupos de controle foram escolhidos com o objetivo de reduzir o “viés de indicação”: como todas as mães receberam prescrição de um medicamento para o mesmo transtorno, é mais provável que as diferenças observadas se devam ao medicamento e não ao transtorno.

Aproximadamente 2.700 crianças nasceram de mães que haviam recebido pelo menos uma prescrição de pregabalina durante o primeiro trimestre da gravidez e durante os 90 dias anteriores à data de seu último período menstrual [3,4]. Na maioria dos casos, a pregabalina tinha sido usada como monoterapia para dor neuropática ou para transtorno de ansiedade generalizada. Foram levados em conta vários fatores de influência, como idade materna, tabagismo, obesidade e a presença de outros fatores de comorbidade [3,4].

Foram excluídos dados de mulheres que haviam tomado medicamentos conhecidos por serem teratogênicos e aquelas cujos fetos apresentavam anormalidades cromossômicas documentadas [3,4]. Um risco levemente maior de malformações graves em comparação com os grupos de controle. Uma malformação grave foi diagnosticada em cerca de 6% das 2.700 crianças expostas à pregabalina, em comparação com 4% a 5% das crianças dos grupos de controle. Cada comparação foi baseada em uma média de aproximadamente 2.500 crianças expostas [3,4]. Foi observado um risco excessivo de malformações maiores associadas à pregabalina em comparação com todos os três grupos de controle. O resultado foi estatisticamente significativo após o ajuste para os fatores de influência mencionados acima. O risco foi cerca de 1,3 vezes maior do que em cada um dos grupos de controle (taxa de risco [hazard ratio, HR] 1,3; intervalo de confiança de 95% [95CI] 1,1-1,5, 1,6 ou 1,8, dependendo do grupo).

Conforme os autores desse estudo de coorte, esses resultados provavelmente subestimam a situação real, já que as malformações resultantes de abortos espontâneos não foram levadas em conta [3,4]. Mais anormalidades no sistema nervoso? De acordo com esse estudo de coorte, em comparação com os outros grupos desenhados para reduzir o viés de indicação, o risco com a pregabalina pareceu ser cerca de 3 a 4 vezes maior para malformações do sistema nervoso (estatisticamente significativo em comparação com a lamotrigina), 1. 7 a 3 vezes maior para malformações do trato urinário (estatisticamente significativo em comparação com a lamotrigina), aproximadamente 2 vezes maior para anormalidades genitais (estatisticamente significativo em comparação com a lamotrigina e/ou duloxetina) e 3 a 5 vezes maior para fendas orofaciais (estatisticamente significativo em comparação com a lamotrigina) [4].

Na análise de um estudo epidemiológico francês publicado em 2019, cujos resultados já foram relatados na Prescrire International e em nossa edição francesa, um aumento na incidência de coarctação da aorta e craniossinostose foi identificado. Essas foram duas das aproximadamente 20 principais malformações estudadas, em 1.700 crianças expostas, no útero, à monoterapia com pregabalina durante o primeiro trimestre da gravidez [1].

Durante 2022, uma revisão sistemática analisou vários estudos que investigaram o risco de malformações após a exposição à pregabalina no primeiro trimestre. Fora as anormalidades do sistema nervoso, nenhuma das malformações citadas acima foi identificada [6].

Outros dados também indicam um risco maior de malformações importantes. A pregabalina é teratogênica em animais e apresenta risco de anormalidades esqueléticas, atraso ou aceleração da ossificação e anormalidades viscerais [8-10]. No final de 2023, havia dados epidemiológicos disponíveis de vários estudos de coorte que incluíram um total de cerca de 2.300 mulheres expostas à monoterapia com pregabalina durante o primeiro trimestre da gravidez.

Quando estudado, o risco de malformações maiores foi maior em aproximadamente 600 crianças expostas à pregabalina durante o primeiro trimestre do que em crianças não expostas (um resultado que não foi estatisticamente significativo, após ajuste, em um dos estudos) [9-12].

Alguns autores estimaram que o risco absoluto de malformações maiores é provavelmente de aproximadamente 4,8% a 5,6% para crianças expostas à pregabalina no útero durante o primeiro trimestre, enquanto o risco esperado na população em geral é de aproximadamente 4%. Isso equivaleria a um adicional de 8 a 16 casos de malformações a cada 1.000 gestações expostas à pregabalina durante o primeiro trimestre [6].

As várias fontes consultadas concluem, na maior parte das vezes, que o risco teratogênico da pregabalina é, sem dúvida, baixo [9-11]. Porém, quando se suspeita de um aumento na incidência de um evento adverso raro, a análise estatística não é suficiente para acabar com todas as dúvidas, especialmente quando o número de pacientes expostos incluídos nos estudos é pequeno, deixando uma grande margem de dúvida.

Resultados altamente controversos. Os resultados desse grande estudo de coorte foram bastante debatidos. Baseado em várias “críticas relacionadas à validade dos resultados significativos”, o Centro de Referência Francês para Agentes Teratogênicos (CRAT), por seu lado, chamou os novos dados de “um alarme falso!” (traduções da Prescrire) [13,14].

O sinal de segurança é fraco e difícil de interpretar, o que explica a diferença de interpretação entre o Prescrire e o CRAT [15]. No estudo de coorte, a comparação com mulheres não expostas a um antiepiléptico mostrou um risco ligeiramente maior de malformações maiores com a pregabalina usada como monoterapia ou em combinação com outros medicamentos, mas os resultados não foram estatisticamente significativos.

Segundo os autores da publicação, esses resultados sugerem que alguns fatores de influência não foram levados em conta quando houve a comparação entre os grupos [4].

Por sua parte, a Agência Francesa de Produtos de Saúde (ANSM) considerou que esses dados confirmam dados anteriores que apontam para um risco de malformações e que devem ser levados em conta [16].

NA PRÁTICA Como medida de precaução, evite a exposição à pregabalina no útero. Os resultados desses estudos farmacoepidemiológicos constituem evidência de baixo nível. Porém, não se pode descartar uma relação causal entre a pregabalina e certas malformações graves, que têm consequências grandes a longo prazo para as crianças em questão e seus responsáveis.

Levando em conta todos os dados disponíveis e priorizando os interesses das pacientes e de seus bebês, como medida de precaução, a exposição intrauterina à pregabalina deve ser evitada. Para as pacientes que podem engravidar, é recomendado uma forma eficaz de anticoncepcional, ou deve ser escolhido um medicamento alternativo que seja mais seguro para o feto [2].