Integridad de la Ciencia

En los últimos años, varios investigadores muy reconocidos en el área de la demencia han sido acusados de fraude y mala praxis científica. Dialogamos con uno de los investigadores implicados en estos casos, el Dr. Matthew Schrag, neurólogo e investigador científico, sobre cómo detectar la mala praxis y por qué se tarda tanto en identificarla.

Una investigación reciente realizada por la revista académica Science [1] reveló que Eliezer Masliah, uno de los investigadores más destacados del mundo en el campo del Alzheimer y el Parkinson, incurrió en mala praxis en sus investigaciones, a lo largo de más de dos décadas.

Masliah, que trabajó en el Instituto Nacional de Salud del gobierno de EE UU, y fue asesor principal del director del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (National Institute on Aging), ejerció una influencia significativa sobre la forma en que otros investigadores estudiaban las enfermedades neurológicas. Su investigación ha ayudado a dar luz verde a los ensayos clínicos con un anticuerpo monoclonal contra el Parkinson, el prasinezumab, que a fin de cuentas no logró marcar una diferencia para los pacientes [2].

Masliah no negó ni cuestionó ninguno de los ejemplos de supuesta mala praxis en la investigación que expuso Science, como tampoco lo hicieron las compañías farmacéuticas con las que trabajó, ni las universidades en las que trabajó mientras realizaba esta investigación, ni las agencias federales que financiaron el trabajo. El mismo día en que se publicó la investigación, los NIH emitieron un comunicado en el que afirmaban que Masliah había incurrido en mala praxis en su investigación [3].

El Dr. Matthew Schrag, neurólogo y profesor auxiliar en la Universidad de Vanderbilt, estudia cómo los vasos sanguíneos del cerebro afectan al deterioro cognitivo. Fuera de su laboratorio en Vanderbilt, ha adoptado un interesante pasatiempo: investigar la mala praxis científica. Algunas de estas investigaciones las realiza en colaboración con periodistas que investigan fraudes y a veces como consultor remunerado para casos legales.

Schrag es uno de los detectives que investigaron a Masliah, así como a otras empresas y neurocientíficos acusados de fraude científico en años anteriores: Cassava Sciences (donde las acusaciones de fraude desembocaron en imputaciones y dimisiones), el expresidente de Stanford, Marc Tessier-Lavigne (quien renunció después de que una investigación le exonerara, al descubrir que no tenía conocimiento de la manipulación de datos que otros habían realizado en su laboratorio), Berislav Zlokovic (en “ausencia indefinida” de la USC, después de que una investigación de 2023 llevara a cuestionar si había habido problemas de mala praxis), Sylvain Lesné y Karen Ashe (que retractaron un artículo muy citado tras admitir haber manipulado algunas imágenes), e incluso el mismo mentor científico de Schrag (ahora objeto de una investigación universitaria en curso con participación federal) [4-8].

“Debemos ser capaces de decir que la integridad en la investigación es un problema grave para este campo, y tenemos que centrarnos mucho más en ello“, dijo Schrag a Being Patient. “Creo que es muy fácil ser despectivo y decir que se trata de problemas raros y aislados, pero hemos visto una y otra vez cómo ha alterado nuestra percepción de esta enfermedad. Realmente creo que ha ralentizado la búsqueda de un tratamiento eficaz“.

¿La esperanzadora solución de Schrag? Unirnos como sector para reconocer y abordar el problema de frente. “Tenemos que inculcar culturalmente la inviolabilidad de nuestros datos, de modo que nos centremos primero en obtener evidencias de alta calidad y no intentemos forzarlas para que se ajusten a ideas preconcebidas”.

Being Patient habló con Schrag sobre el estado de la investigación en demencia, cómo los investigadores detectan datos sospechosos y por qué estos posibles actos de fraude pueden ser tan difíciles de detectar. Las respuestas se editaron para mayor claridad.

Being Patient: Háblenos de usted y de cómo empezó a investigar el fraude en la investigación.

Matthew Schrag: Soy neurólogo y desde hace mucho tiempo estoy interesado en el estudio de la enfermedad de Alzheimer. Cualquiera que haya estado en este ámbito durante algún tiempo es plenamente consciente de que nuestro éxito en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es mucho menor de lo que nos gustaría.

Esto supuso para mí un verdadero dilema hace unos años, cuando examiné el caso de Cassava Sciences y su medicamento, simufilam. Los abogados de los denunciantes [los firmantes de una petición escrita a la FDA para que detuviera los ensayos clínicos], me pidieron que revisara sus inquietudes y les ayudara a investigar los datos de imagen de los estudios clínicos y preclínicos que respaldaban el desarrollo de ese fármaco.

La verdad es que me sorprendieron mucho los grandes problemas que pudimos encontrar.

Mi trabajo inicial en Cassava Sciences también me llevó a estudiar los trabajos de Sylvain Lesné y Karen Ashe en la Universidad de Minnesota [9], que fueron fundamentales para reformular y apoyar la hipótesis del amiloide e impulsar posteriormente el desarrollo de la siguiente generación de tratamientos antiamiloides [10].

¿Cuáles son algunos de los indicios de que puede haber problemas con los datos de un estudio?

Schrag: Suelo buscar una de estas tres cosas.

De vez en cuando, observas una imagen y te das cuenta de que se ve rara. Es exactamente como cuando vas caminando por el supermercado y ves una revista de moda y miras una imagen y dices: “esto parece estar retocado”.

Otra es cuando los datos de un estudio son demasiado perfectos. La biología a menudo es desordenada, y los conjuntos de datos reales tienden a incluir valores atípicos.

La tercera cosa es que a veces [los datos] se alinean demasiado perfectamente con una hipótesis.

Cuando vemos titulares sobre investigadores acusados de fraude, ¿hasta qué punto están seguros los investigadores de que algo sospechoso está pasando?

Schrag: “Algo sospechoso” es un buen término que no tiene carácter jurídico.

Trabajamos a partir de documentos públicos. No analizamos conjuntos de datos completos.

En primer lugar, siempre hay que escuchar a las personas que han producido los datos. La ciencia debería funcionar de una manera muy abierta, y la gente debería estar muy dispuesta a compartir sus datos contigo, y a escuchar cualquier pregunta al respecto, y corregir cualquier error. El primer paso es que todo el proceso sea muy abierto y muy respetuoso.

A menudo podemos estar casi seguros de que una imagen ha sido alterada con respecto a su forma original, pero la gente puede modificar imágenes por razones inapropiadas, pero relativamente benignas. Corresponde a las personas responsables de los datos demostrar cuándo fue así [y aclarar por qué se modificó la imagen]. Parte de ser un científico es que tienes ciertos requisitos de mantenimiento de registros, y deberías ser capaz de demostrar que tienes razón.

¿Considera que, en este campo, algunas de las posibles malas prácticas son un secreto a voces, donde los investigadores que no han podido repetir los resultados de un experimento ya sospechan que algo no cuadra?

Schrag: Creo que hay un poco de ambas cosas. En todos los casos importantes en los que he trabajado, siempre hemos recibido a personas, ya sea durante la investigación o después, y nos han dicho: “Siempre lo sospeché“, o “Se lo oí decir a fulano [sobre los problemas con los datos]”.

A veces la gente dice: “Ah, todo el mundo lo sabe, así que no tiene gran repercusión“. No creo que eso sea cierto.

Es una comunidad académica muy grande, y puede haber ámbitos en los que [el posible fraude] sea bien conocido, pero creo que muchos de estos datos se están utilizando activamente, y eso se evidencia en cómo los citan [otros investigadores en sus estudios].

¿Por qué los científicos de los comités de dirección de las empresas farmacéuticas o los pares científicos no detectan antes estos problemas?

Schrag: Esas funciones no están explícitamente diseñadas para regular el fraude. A veces, los pares que revisan sí lo detectan y, en la mayoría de los casos, las revistas hacen la vista gorda.

No es lo más importante que se pide a la gente que haga cuando revisan un artículo. Normalmente, cuando los pares revisan un artículo, no hacen un análisis forense, sino que se centran en la ciencia y en lo convincentes que son los resultados.

Es muy posible que esto deba formar parte de lo que hacen los revisores, o incluso que los profesionales que trabajan para las revistas [para buscar fraudes] pasen a formar parte del proceso de revisión por pares. Pero así no es como funciona el sistema en la actualidad.

¿Las revistas y las editoriales son receptivas a estas inquietudes?

Schrag: Las revistas no rinden cuentas. Si las revistas y las editoriales deciden no reaccionar ante estas preocupaciones, suele haber muy pocos remedios. Estas suelen ser entidades privadas. No responden a las directivas federales ni a las investigaciones institucionales.

Hay algunas revistas que sin duda se lo toman más en serio que otras, pero muchas no lo hacen. Se puede tener una idea de ello simplemente consultando cualquier revista y comprobando con qué frecuencia retractan un artículo, y especialmente con qué frecuencia lo hacen cuando una agencia o institución federal o los autores [del estudio] no lo han solicitado.

Yo diría que la mayoría de las revistas simplemente no se retractarán [en respuesta a la preocupación por fraudes].

Con los ensayos de fase 3 de Cassava Sciences en curso ¿cuándo deberían intervenir los organismos reguladores?

Schrag: Los ensayos de fase 3 de Cassava Sciences comenzaron después de que una gran parte de estas preocupaciones fueran ya de dominio público y se comunicaran a los NIH o a la FDA [11]. Desde mi punto de vista, esos ensayos nunca se deberían haber iniciado ni se debería seguir experimentando con pacientes cuando hay tanta preocupación seria respecto a los datos subyacentes en los ensayos preclínicos de fase dos. Es muy poco ético.

Creo que cualquier agencia reguladora responsable que esté involucrada en este proceso debería intentar tomar medidas para proteger a estos pacientes inmediatamente. Se debería haber hecho hace muchos meses. Para mí, esto es inconcebible.

¿Qué problemas éticos plantea la realización de ensayos clínicos basados en datos incorrectos o que podrían ser fraudulentos?

Schrag: Incluso si el fármaco es seguro, los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer solo tienen un plazo de tiempo en el que serán aptos para los criterios del ensayo. Al inscribirlos en un ensayo basado en datos corruptos, se les está privando de la oportunidad de participar en el ensayo en el que realmente podrían experimentar algún beneficio.

Si los pacientes terminan por no confiar en nosotros como científicos y médicos en estos roles, no vamos a curar la enfermedad. Hará falta que la gente se inscriba en estos ensayos y arriesguen su salud, y posiblemente su vida, para sacar al mercado un tratamiento que ayude a la gente. Cuando violamos nuestras responsabilidades éticas con estos pacientes, estamos socavando el futuro de los ensayos clínicos en este ámbito.

¿Los descubrimientos sobre fraude han cuestionado la forma en que entendemos la biología del Alzheimer?

Schrag: Totalmente. Creo que ha llegado el momento de hacer una reflexión profunda en este campo. El proceso ya ha comenzado. Estamos presenciando la financiación —especialmente a nivel de ciencia básica— en una gama de temas más diversos que hace diez años.

Ese proceso se puede acelerar, y creo que, en particular, la investigación clínica sigue bastante atrincherada en la idea de que el amiloide es la causa de todos los problemas de la enfermedad de Alzheimer. Es hora de que superemos esa idea y examinemos una gama más amplia de temas.

Lo que más necesitamos es un nuevo liderazgo intelectual en este campo.

¿Qué es lo que más le entusiasma en este ámbito de investigación?

Schrag: En la enfermedad de Alzheimer intervienen pequeños vasos sanguíneos. No creo que la mayoría de la gente piense que la enfermedad de Alzheimer sea una enfermedad de los vasos sanguíneos, pero sin duda lo es.

Lo que estamos viendo en los ensayos antiamiloides es que muchos de los beneficios del tratamiento están desapareciendo debido a la lesión de los vasos sanguíneos, con las anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide (ARIA o amyloid-related imaging abnormalities) [12].

Nuestro objetivo en el trabajo que estamos realizando en el laboratorio ha sido tratar de encontrar formas de mejorar los procesos de placas y enredos, si logramos abordar múltiples nodos y facetas de lo que está pasando en la enfermedad de Alzheimer, y sin encasillarse solamente en el amiloide, es donde confío que tendremos más éxito.