Ensayos Clínicos y Ética

En octubre de 2024, un informe de investigación del New York Times reveló que durante los ensayos clínicos con dos medicamentos recientemente aprobados para tratar la enfermedad de Alzheimer no se informó a los participantes que sus perfiles genéticos aumentaban su riesgo de sufrir lesiones cerebrales [1]. Según el artículo, en los ensayos de lecanemab (Leqembi) y donanemab (Kisunla), “los voluntarios tenían que firmar formularios de consentimiento que decían que las personas con ciertos perfiles genéticos enfrentaban mayores riesgos de sufrir lesiones cerebrales si recibían los medicamentos [experimentales], y que se harían pruebas a los participantes para detectarlos, pero no se les informarían los resultados“.

La FDA aprobó lecanemab en 2023 y donanemab en 2024. El Grupo de Investigación de Salud de Public Citizen se opuso a la aprobación de ambos medicamentos porque, en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sus modestos beneficios clínicos en la desaceleración temporal de la tasa de deterioro cognitivo no superan sus sustanciales riesgos de seguridad. Como se discutió en números anteriores de Worst Pills, Best Pills News, ninguno de los medicamentos revierte el daño cerebral de la enfermedad de Alzheimer, solo pueden ralentizar la tasa de deterioro cognitivo durante un período, que suele medirse en meses [2, 3].

Ambos medicamentos llevan advertencias de recuadros que indican que los anticuerpos monoclonales dirigidos contra las formas agregadas de beta-amiloide, incluyendo el lecanemab y donanemab, pueden causar anomalías en las imágenes relacionadas con amiloide (amyloid-related imaging abnormalities o ARIA) [4, 5] Las ARIA se asocian con inflamación y sangrado cerebral, y son más frecuentes en personas con los perfiles genéticos que se analizaron en los ensayos. Los eventos adversos graves asociados con esta clase de medicamentos para la enfermedad de Alzheimer incluyen hemorragia intracerebral grave (sangrado), algunos de los cuales han sido fatales.

Después de que se publicara el artículo en el Times, el Grupo de Investigación de Salud de Public Citizen solicitó a la FDA y a la Oficina de Protección de la Investigación en Humanos (Office for Human Research Protections) que investigaran los dos ensayos y las acciones de los Comités de Ética en Investigación que aprobaron las disposiciones de confidencialidad [6]. Según la regulación federal, una forma básica de proteger a los sujetos es la obligación de obtener el consentimiento informado antes de involucrarlos en la investigación. Si los sujetos hubieran sabido que corrían un mayor riesgo de sufrir lesiones cerebrales, tal vez hubieran decidido no participar en los ensayos. Dado que los posibles participantes hubieran querido conocer los resultados de las pruebas de riesgo genético, las revelaciones sobre las disposiciones de confidencialidad en los ensayos de la enfermedad de Alzheimer indican que se socavó el principio del consentimiento informado.

Como señaló el artículo del Times, “los ensayos con medicamentos están diseñados, en parte, para aportar información sobre riesgos, por lo que antes de que acepten participar se informa rutinariamente a los voluntarios de los peligros potenciales” [7]. El fracaso del consentimiento informado en los ensayos de la enfermedad de Alzheimer es una llamada de atención para que los investigadores clínicos y los CEI actúen de forma sensata y se aseguren que los sujetos de investigación estén completamente informados sobre sus riesgos.

Nota de Salud y Fármacos: para leer la correspondencia entre la FDA y Public Citizen puede ir al siguiente enlace (en inglés)
https://www.citizen.org/article/letter-to-the-fda-commissioner-requesting-an-investigation-of-the-conduct-of-alzheimers-disease-trials/#_letter

Consilium Scientific ha realizado un excelente debate sobre las crecientes controversias en torno a este y otros medicamentos para el Alzheimer: véase ¿Está la FDA fallando al público?, presidido por Peter Whitehouse (en inglés). https://www.youtube.com/watch?v=KYj0TKkBV6Y

Historia de la investigación en Alzheimer
El artículo publicado en el NYT [1] incluye un breve resumen de la evolución de la investigación clínica en Alzheimer. A continuación, resumimos los puntos más importantes de ese artículo. Vale la pena recordar que se desconoce el mecanismo que desencadena el Alzheimer, se sabe que algunas de las personas afectadas tienen placas de amiloide, pero no todas las personas con placas desarrollan síntomas.

Desde la década de los 90, la investigación clínica ha girado en torno a eliminar estas placas de amiloide, sin embargo, todos los tratamientos que se han probado han producido efectos secundarios significativos. El fracaso más importante fue el de un fármaco llamado bapineuzumab, conocido como bapi. Los analistas de Wall Street predijeron que las ventas anuales alcanzarían los US$13.000 millones; una revista médica proclamó que el futuro de la investigación sobre el Alzheimer “podría depender del resultado del bapineuzumab”. Esas esperanzas se debilitaron en 2008, cuando se descubrió que el bapi causaba lesiones cerebrales con poca o ninguna mejora cognitiva.

En 2010, los funcionarios de la FDA tenían presente los problemas de seguridad de bapi, mientras los investigadores del Alzheimer celebraron su reunión anual en Honolulu. Al poco tiempo, para proteger mejor a los pacientes más vulnerables, la FDA ordenó que los que investigaran el Alzheimer estudiaran la seguridad de bapi. La FDA recomendó que futuros ensayos excluyeran a los voluntarios con antecedentes de microhemorragias. Hasta ese momento se había aceptado a personas con una o dos microhemorragias previas.

Temiendo que este cambio obstaculizara indebidamente los esfuerzos para estudiar nuevos medicamentos anti-amiloides, un grupo ad hoc de investigadores, la mayoría con estrechos vínculos con la industria farmacéutica, planeó una contraofensiva. El camino por seguir, razonaron, consistía en controlar el riesgo, no en eliminarlo. Al final, el grupo recomendó ampliar la elegibilidad e incluir a las mismas personas que el gobierno esperaba proteger. Ahora, se permitirían cuatro microhemorragias.

Además, el grupo de Honolulu dio otro paso: cambió el nombre de las lesiones cerebrales, en parte para que sonaran menos aterradoras. En lugar de edema vasogénico y microhemorragias, la afección ahora se llamaría ARIA, un acrónimo de “anomalía de imagen relacionada con amiloide”.

Las nuevas pautas generaron oportunidades para hacer ensayos, pero sin que surgieran descubrimientos importantes. Con el tiempo, esta búsqueda consumió tanto dinero de investigación que se volvió “demasiado grande para fracasar“, dijo el Dr. Perry, editor de la revista e investigador del Alzheimer en la Universidad de Texas en San Antonio.

Biogen logró abrirse paso en junio de 2021, cuando la FDA otorgó la aprobación acelerada a Aduhelm, el primer medicamento para tratar la supuesta causa raíz del Alzheimer. Acabó siendo una victoria pírrica. La aprobación de Aduhelm “generó una reacción negativa significativa porque no había evidencia clara de su eficacia clínica”, acarreaba efectos adversos graves y la comisión de investigación del Congreso de EE UU dijo que su proceso de aprobación estaba “plagado de irregularidades”. (Con la disminución de las ventas, Biogen retiró el fármaco del mercado en enero de 2024).

El mismo año de la conferencia de Honolulu, investigadores de 19 compañías farmacéuticas, biotecnológicas y médicas se reunieron en un hotel del aeropuerto de Phoenix para celebrar una reunión muy inusual. Los científicos, si bien son competidores feroces, querían colaborar en el diseño de estrategias para investigar el Alzheimer, y específicamente si los fármacos antiamiloides podían prevenir el Alzheimer en personas que todavía eran cognitivamente normales, antes del inicio del declive.

“Realmente se necesitaban personas que pudieran progresar hacia un deterioro cognitivo o comenzar a desarrollar síntomas de la enfermedad en un período de tiempo relativamente corto”, recordó Jessica Langbaum, directora senior del instituto Banner, que organizó la reunión. En otras palabras, necesitaban sujetos de estudio con una variante genética llamada APOE4, ya que tienen una elevada probabilidad genética de desarrollar Alzheimer. Se estima que las personas con dos copias de la variante genética constituyen entre el 2 y el 3% de la población general y entre el 15 y el 20% de las personas con Alzheimer. Aquellos con sólo una copia constituyen aproximadamente la mitad de los pacientes con Alzheimer.

La pregunta que se hacían en Phoenix era cómo, o incluso si, a estos sujetos de investigación se les debería informar de sus sombríos perfiles genéticos. “Los investigadores lamentablemente tienen un conflicto de intereses inherente”, dijo el Dr. Robert Klitzman, director del Programa de Maestría en Bioética de la Universidad de Columbia. “Quieren que las personas participen en su estudio, y hay investigadores que sienten que, ‘si les cuento a las personas todos los hechos y los riesgos, es posible que no quieran participar en el estudio’”.

Durante la reunión surgió un acuerdo general sobre la importancia de la transparencia: los participantes serían informados. Para hacer frente a esta noticia, primero se someterían a asesoramiento genético.

Posteriormente, dos compañías farmacéuticas, Novartis y Amgen, se comprometieron a trabajar con Banner para probar un fármaco experimental. El ensayo se interrumpió abruptamente en 2019, después de que los participantes experimentaran un “empeoramiento en algunas medidas de la función cognitiva”, según Novartis.

Eisai adoptó un enfoque diferente en términos de la divulgación de la información en su estudio con Leqembi. En el protocolo del ensayo, la compañía especificó que quería participantes que ya estuvieran experimentando un deterioro cognitivo leve. “No menos del 70%” tendría el gen APOE4. Se sabía que los portadores del gen enfrentaban un mayor riesgo de experimentar lesiones cerebrales con el tratamiento, especialmente aquellos con dos copias.

Antes de inscribirse en el ensayo, todos los voluntarios firmaron un formulario de consentimiento que decía que se les haría una prueba de perfil genético que, de ser positiva, querría decir que tenían un mayor riesgo de sufrir anomalías hemorrágicas por el medicamento, incluyendo microhemorragias e inflamación cerebrales. Pero el formulario estipulaba que los resultados de la prueba eran “para fines de investigación” y “no se compartirán con usted, ninguna compañía de seguros, su empleador, su familia o cualquier otro médico que lo esté tratando”.

En total, en el ensayo participaron 957 personas con una copia del gen de riesgo y 274 con dos copias.

Las cuestiones éticas
Según informa el NYT [1], bioeticistas como Arthur Caplan, de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, opinan que los participantes en los ensayos deberían conocer los peligros a los que se enfrentan. “Ni siquiera es una cuestión de ética, es una cuestión de sentido común”.

Un portavoz de la FDA, Jeremy Kahn, no respondió a las preguntas sobre la idoneidad de la cláusula de confidencialidad, más allá de decir que la agencia había revisado el protocolo del ensayo y había determinado que era seguro.

Cuando se preguntó por qué el comité de ética en investigación (CEI) Advarra había aprobado la decisión de mantener a los participantes en la ignorancia, una portavoz de la empresa, Mel Johnson, escribió: “Me temo que en este momento no voy a poder obtener respuestas sobre esto”. Se negó a explicar por qué. Vale la pena mencionar que mientras se desarrollaba el ensayo de Leqembi, Advarra publicó una “hoja informativa” en línea en la que se calificaba el consentimiento informado como “una de las protecciones centrales” para los sujetos de investigación [1].

Los CEI surgen de aplicar la Ley Nacional de Investigación de 1974, aprobada en respuesta a las violaciones éticas en los ensayos clínicos. Se supone que existen para proteger los derechos y el bienestar de los sujetos de investigación.

En un principio, la mayoría de los ensayos con medicamentos eran revisados por CEI ubicados en universidades, pero en los últimos años las compañías farmacéuticas han descubierto que es más eficiente pagar a un solo CEI para que supervise los ensayos en varios sitios. Los fondos de capital privado reconocieron que gestionar estos CEI podía aportar ganancias, y comenzaron a comprarlos.

En 2021, solo dos empresas controladas por fondos de capital privado (Advarra y WCG) revisaron el 92% de los ensayos de medicamentos presentados a CEI independientes, según un informe de la Oficina de Responsabilidad Gubernamental (GAO) del año pasado [2].

El informe citaba preocupaciones por si los “CEI respaldados por fondos de capital privado están en deuda con sus clientes” y, como resultado, “pueden estar más inclinados a aprobar un protocolo y hacerlo de manera expedita para satisfacer a un cliente” [2].

El pasado mes de julio, la agencia aprobó un segundo fármaco similar, Kisunla. Su fabricante, Eli Lilly, también decidió no informar a los 289 voluntarios que participaron en el ensayo clínico, cuyos perfiles genéticos los hacían vulnerables a las lesiones cerebrales.

Un investigador principal del ensayo de Kisunla, un neurólogo afiliado al Banner Alzheimer’s Institute en Phoenix, el Dr. David Weidman, aceptó hablar sobre la cláusula de confidencialidad de Lilly y dijo que si los participantes en el ensayo conocen sus perfiles genéticos pueden distorsionar sus autoevaluaciones del progreso. Sin embargo, en retrospectiva, creía que las preocupaciones bioéticas podrían haber jugado un papel más importante. “¿El aspecto ético supera al aspecto científico? Personalmente, diría que sí“.

Lilly emitió un comunicado diciendo que dio a los participantes la opción de conocer sus perfiles genéticos, pero solo después de que terminara el ensayo. “Nuestro consejo es que los participantes asuman que tienen un riesgo mayor” desde el principio, dijo el Dr. John Sims, un neurólogo de Lilly que supervisó el estudio.

Sin embargo, en un estudio posterior de su fármaco, la compañía ha dado a los voluntarios la opción de conocer los resultados de sus pruebas antes de ingresar al ensayo.

Los participantes en los ensayos
Según el NYT [1], en 2021, se habían inscrito casi 2.000 voluntarios en el ensayo clínico para probar un fármaco experimental contra el Alzheimer conocido como BAN2401. Para evaluar la eficacia y la seguridad del fármaco, Eisai trató de incluir a personas cuyos perfiles genéticos las hacía especialmente propensas a desarrollar Alzheimer pero estas mismas personas también eran más vulnerables a sufrir hemorragias o edema cerebral si recibían el fármaco.

Para identificar a estos voluntarios de alto riesgo, Eisai dijo a los sujetos que se les haría una prueba genética, pero los resultados, añadió la empresa, serían secretos. En total, 274 voluntarios con dos copias de APOE4 se unieron al ensayo sin que Eisai les dijera que tenían un riesgo especialmente alto de sufrir lesiones cerebrales. Una de ellas fue Genevieve Lane, una residente en The Villages, en Florida, de 79 años que también poseía otro factor de riesgo, el que preocupaba a la FDA cuando propuso endurecer los requisitos de elegibilidad en 2010: microhemorragias cerebrales. Murió en septiembre de 2022 después de recibir tres dosis del fármaco. En la autopsia se descubrió que había sufrido 51 microhemorragias y se determinó que los efectos secundarios del fármaco habían contribuido a su muerte. Pasó sus últimas horas agitándose con tanta violencia que las enfermeras tuvieron que atarla.

Jean Terrien fue otra víctima mortal, había ejercido la abogacía y luego se convirtió en psicoterapeuta. No tenía Alzheimer, pero estaba preocupada por la enfermedad. Después de tres infusiones de Leqembi, murió por complicaciones de un derrame cerebral. Tenía 65 años. Las imágenes mostraron una hemorragia generalizada “bastante diferente a todo lo que realmente he encontrado en el espectro de enfermedades humanas” dijo el que realizó su autopsia.

Eisai informó que en el ensayo de Leqembi, 99 personas, o el 39,8% de los portadores de dos copias de APOE4, experimentaron hemorragia cerebral; 86 personas, o el 34,5% de los portadores de dos copias, sufrieron edema cerebral. El 16% de los pacientes con una copia experimentaron hemorragias cerebrales.

Los efectos secundarios como dolores de cabeza, convulsiones y pérdida de la visión por lo general son leves y reversibles, pero a veces fueron tan graves que los pacientes requirieron hospitalización prolongada y la interrupción de la terapia. Entre esos pacientes había un hombre de 70 años que experimentó dolores de cabeza progresivos, seguidos de una convulsión, y finalmente se descubrió que había tenido 61 microhemorragias. Eisai confirmó que los eventos estaban “relacionados con el fármaco del estudio“. Abandonó el estudio; su estado se actualizó más tarde a “no recuperado“.

Después de su tercera dosis de Leqembi, una mujer de 81 años experimentó una inflamación cerebral tan significativa que fue retirada del estudio. Los síntomas estaban “relacionados con la medicación del estudio“, escribió Eisai. Más de un año después, una actualización decía que “no se había recuperado“.

Aún queda mucho por saber sobre los resultados de los sujetos que abandonaron el estudio. El Dr. Madhav Thambisetty, neurólogo y ex investigador principal del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, criticó a Eisai por no publicar datos de los ensayos a nivel de pacientes sobre el impacto, a largo plazo, de ARIA en la cognición.

El Dr. Nicolas Villain, un neurólogo francés que trató a dos pacientes dijo en septiembre que uno no hablaba y estaba postrado en cama, y el otro estaba incapacitado por una demencia severa. El Dr. Villain dijo que creía que la advertencia de recuadro negro del medicamento era demasiado débil.

Algunos neurólogos temen que, ahora que Leqembi está ampliamente disponible fuera del ensayo, las lesiones cerebrales aumenten, porque los médicos suelen estar menos familiarizados con el medicamento y el control puede no ser tan riguroso.

Susan Aaron, una codificadora médica jubilada de 74 años que residía en el Bronx, comenzó a tomar Leqembi el pasado mes de mayo, según su compañera de toda la vida, Valerie Porter. Poco después de su tercera infusión, Aaron, que tenía dos copias del gen APOE4, fue encontrada en su sofá, inconsciente y babeando. Nunca recuperó la conciencia. Una resonancia magnética mostró un edema cerebral y tenía al menos siete nuevas microhemorragias. Se sabe poco sobre otro riesgo potencial de los fármacos que reducen las placas de amiloide: la contracción acelerada del cerebro.

Scott Ayton, profesor de neurociencia en la Universidad de Melbourne, ha estudiado el fenómeno. “Los resultados impactantes que surgieron de nuestro análisis”, dijo en una entrevista, “es que estos fármacos, en cada clase que analizamos, no preservaron el volumen cerebral, sino que aceleraron la aparente contracción”. Él también criticó a los fabricantes de fármacos por no publicar datos a nivel de pacientes para comprender mejor ese fenómeno.

La atrofia cerebral es algo natural con el envejecimiento, pero ocurre más rápido en pacientes con Alzheimer y más rápido aún en pacientes que toman fármacos anti-amiloide, según los neurólogos.

La FDA y el uso de los medicamentos aprobados
A principios del año pasado, la FDA aprobó el fármaco de Eisai contra el Alzheimer, comercializado como Leqembi, afirmando que su modesto beneficio (una ligera desaceleración del deterioro cognitivo durante unos pocos meses), superaba sus riesgos.

Casi dos años después de la aprobación de Leqembi, varias instituciones de atención médica importantes, entre ellas Northwestern Medicine, el Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston y el Departamento de Asuntos de Veteranos, han optado por no administrar el medicamento a nadie que tenga dos copias de APOE4.

El uso del medicamento se ha visto obstaculizado por su costo (US$26.500 al año), su eficacia limitada y la necesidad de realizar resonancias magnéticas frecuentes y costosas. Más de un tercio de los neurólogos estadounidenses no recomiendan Leqembi a los pacientes con Alzheimer, según un informe reciente de Spherix Global Insights, una empresa de investigación de mercado.

La FDA exigió que Eisai incluyera una advertencia de recuadro negro instando a los médicos a considerar los posibles riesgos del medicamento. Eisai ahora recomienda que “se realicen pruebas para determinar el estado de APOE4 antes de iniciar el tratamiento” y que los médicos que prescriben el medicamento analicen los riesgos de ARIA con los pacientes.

Eisai, en declaraciones públicas sobre Leqembi, ha citado los resultados de los ensayos que indican que la inflamación y el sangrado cerebral graves son raros y en su mayoría asintomáticos.

Decenas de los voluntarios que participaron en el ensayo de Kinsula experimentaron lo que Lilly clasificó como hemorragia cerebral “grave“.

Leqembi y Kinsula, si bien están aprobados, no detienen el deterioro cognitivo, ni revierten el daño cerebral. Leqembi retrasa el deterioro durante unos cinco meses, mientras que Kisunla consigue un retraso ligeramente mayor. Sus limitados beneficios han contribuido a cuestionar la teoría dominante sobre el Alzheimer —que las bandas pegajosas de amiloide desencadenan una cascada de eventos tóxicos que conducen a la enfermedad— ya que, en el mejor de los casos, es una teoría incompleta y tal vez simplemente errónea.

Al mismo tiempo, muchos expertos en Alzheimer temen que los riesgos de los nuevos fármacos no se hayan apreciado ni comprendido plenamente, especialmente si se los compara con su modesto beneficio.

Los ensayos con fármacos pretenden obtener alguna información sobre los riesgos, por lo que se informa rutinariamente a los voluntarios sobre sus peligros potenciales antes de participar. En los ensayos de Leqembi y Kisunla, los voluntarios primero tuvieron que firmar formularios de consentimiento que decían que las personas con ciertos perfiles genéticos enfrentaban mayores riesgos de lesiones cerebrales al recibir los medicamentos, y que se harían pruebas a los participantes para detectarlos, pero no se les informarían los resultados.

Reclutamiento y concienciación sobre la enfermedad
Los últimos y terribles días de Jean transcurrieron en un hospital universitario de primer nivel, pero recibió su Leqembi en Great Lakes Clinical Research, un centro privado de ensayos clínicos con fines de lucro en el norte de Chicago. En enero de 2022, Great Lakes fue adquirido por Flourish Research, una cadena multiestatal respaldada por NMS Capital.

Charter Research, la empresa que inscribió a Genna Lane en Florida, es una cadena de investigación privada similar. La propaganda de Charter en The Villages (un centro en el que residen personas mayores), ofrecía “exámenes de memoria gratuitos” y pruebas de laboratorio, junto con un flujo constante de actividades gratuitas, desde almuerzos hasta fiestas de karaoke. Los residentes como Genna podían creer fácilmente el eslogan de Charter de que “La esperanza comienza aquí“, no solo para la ciencia, sino también para sus propios síntomas. (Algunas cadenas de investigación clínica de la Costa Oeste han ido más allá y han denominado a sus centros de reclutamiento “clínicas de memoria“, según un informe de Los Ángeles Times [3]).

En Chicago, el sitio web de Flourish ofrece a los posibles sujetos: consultas de memoria gratuitas, pruebas para llegar al diagnóstico, pruebas genéticas y otros servicios avanzados sin costo alguno. Además de la “atención personalizada” por parte de médicos certificados, “sin tener que esperar meses para una cita”. Incluso un paciente educado como Jean, que había trabajado como abogada y psicoterapeuta, podría llegar a ver el centro de ensayos clínicos como la mejor “opción para recibir atención” de la ciudad, y pasar por alto el hecho de que su primera lealtad era hacia Biogen, no hacia ella.

David Healy destaca que las campañas sobre el Alzheimer también se dirigen a los prescriptores [4]. Pero cualquiera que lea el BMJ y probablemente otras revistas importantes, no podrá evitar ver los anuncios de Lilly que ofrecen más información sobre los biomarcadores del Alzheimer.

Peter Scott-Gordon señala que en todo el Reino Unido se están estableciendo clínicas privadas para proporcionar pruebas para este “tratamiento”. El apoyo ha llegado de organizaciones benéficas nacionales, medios de comunicación y personalidades de alto perfil. Prácticamente no se ha mencionado ningún daño relacionado con su implementación. El desarrollo de escáneres de amiloide costó una fortuna, ¿parte de esto se hace para recuperar ese costo?

Nadie está explicando al público que los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer pueden no tener valor predictivo. Por lo tanto, este impulso masivo, adoptando la palabra “oportuno”, es, en efecto, promover la detección de la enfermedad de Alzheimer.

El marketing de Lilly involucra a BMJ, la Royal Society of Medicine, el UK Dementia Tsar y compañías públicas limitadas como “Scottish Brain Sciences”. Vea una publicación de Peter – Following the Sunrise [5].

La agencia británica, NICE, también decide si un tratamiento tiene el valor suficiente para permitir su uso en el Servicio Nacional de Salud. NICE ha rechazado las propuestas de Aduhelm y Leqembi.