Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Riesgos excesivos a falta de un efecto demostrado sobre las crisis hemolíticas y las complicaciones de la enfermedad
No es aceptable
En pacientes con anemia hemolítica por crioaglutininas que no dependían de transfusiones de sangre, un ensayo clínico controlado con placebo mostró que el sutimlimab tuvo cierta eficacia clínica, principalmente para reducir la fatiga, pero no para reducir la necesidad de transfusiones de sangre ni para prevenir las crisis hemolíticas. Este medicamento no se evaluó en un ensayo clínico comparativo en pacientes que recibieran transfusiones de sangre frecuentes. El sutimlimab expone a los pacientes a un riesgo de padecer infecciones graves (en particular infecciones neumocócicas y probablemente infecciones meningocócicas), reacciones de hipersensibilidad, así como fenómeno de Raynaud, que de por sí es un síntoma de la anemia hemolítica por crioaglutininas. A mediados de 2024, parecía más seguro seguir manejando la anemia relacionada con las crioaglutininas con los tratamientos que ya se estaban usando, a pesar de sus limitaciones y de sus desventajas prácticas.
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Sanofi
Comparar antes de decidir
La anemia hemolítica por crioaglutininas es una forma autoinmune de la anemia provocada por la presencia de autoanticuerpos “fríos”, es decir, que se activan a temperaturas inferiores a los 37°C. Se cree que afecta a una de cada quince personas por cada millón. Suele presentarse después de los 40 años, y es más frecuente después de los 55 [1-4]. En ocasiones, se presenta tras una infección o una neoplasia hemática [2,5].
La anemia hemolítica por crioaglutininas se presenta como una anemia hemolítica aguda o crónica, con crisis hemolíticas que se pueden desencadenar por la exposición al frío o por una infección. Estas crisis pueden traer aparejados dolor intenso (sobre todo en la espalda y las piernas), trastornos gastrointestinales, alteraciones del estado de conciencia y síncope. La anemia crónica también causa fatiga, palpitaciones y disnea [1,2]. Otros síntomas de la enfermedad incluyen problemas circulatorios en las extremidades: es posible que algunos pacientes padezcan fenómeno de Raynaud grave [2]. La enfermedad disminuye la calidad de vida de los pacientes. Las complicaciones mortales son raras y ocurren principalmente en los pacientes con anemia muy grave [3].
Evitar los posibles desencadenantes de las crisis hemolíticas, como la exposición al frío y las infecciones. La primera medida que deben implementar los pacientes con anemia hemolítica por crioaglutininas es evitar las situaciones que podrían desencadenar una crisis hemolítica, lo que incluye la exposición al frío y las infecciones [2]. Si la anemia crónica es sintomática, el rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, se suele ofrecer fuera de indicación, en combinación con un citotóxico, como fludarabina o bendamustina. El objetivo de estos tratamientos es reducir la producción de autoanticuerpos. Producen una respuesta inicial en aproximadamente la mitad de los pacientes, pero las recaídas son frecuentes [2-4]. En los pacientes con anemia grave, las transfusiones de sangre son una opción [2].
¿Qué hay de nuevo?
El sutimlimab es un anticuerpo monoclonal que se dirige contra el subcomponente del complemento C1s. Se afirma que bloquea la hemólisis [3,5]. En la Unión Europea, se lo ha autorizado para tratar a pacientes con anemia hemolítica por crioaglutininas [5]. ¿Previene el sutimlimab las crisis hemolíticas o reduce su gravedad? ¿Alivia los síntomas de la anemia y otros síntomas que se suelen asociar a la enfermedad? ¿Reduce la frecuencia de las transfusiones? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
Un ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con anemia moderada que no dependían de transfusiones. La evaluación del sutimlimab se basa en un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo en 42 pacientes con anemia crónica sintomática causada por crioaglutininas (el ensayo clínico “Cadenza”) [3,5,6]. Estos pacientes tenían entre 46 y 88 años. La enfermedad no se había presentado tras una infección o una neoplasia hemática, y tenían una media del nivel de hemoglobina de 9,3 g/dl (rango: 6,5 g/dl a 11,7 g/dl). Ninguno de los pacientes había recibido una transfusión durante los seis meses previos, y solo tres pacientes habían recibido una durante el año previo. El 57% de los pacientes ya había recibido rituximab. El ensayo clínico duró seis meses [3,5,6].
Disminución de la fatiga, sin una eficacia demostrada para reducir la frecuencia de las crisis hemolíticas. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que “respondieron”, que se definió como un aumento de al menos 1,5 g/dl en su nivel de hemoglobina al finalizar el ensayo clínico, sin haber recibido una transfusión de sangre tras el primer mes de tratamiento [3]. La tasa de respuesta fue más alta en el grupo sutimlimab que en el grupo placebo: 73% versus 15% (diferencia estadísticamente significativa). El 80% de los pacientes no recibió transfusiones de sangre durante los seis meses que duró el ensayo clínico, sin diferencia entre los grupos [3].
La fatiga se evaluó usando un puntaje en una escala que iba de 0 (máxima fatiga) a 52 (sin fatiga) [3,5]. Al inicio, la media del puntaje era de 32. La media del puntaje aumentó 11 puntos en el grupo sutimlimab, versus 2 puntos en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa, que también se consideró clínicamente relevante). Otros síntomas parecieron ser menos frecuentes en el grupo sutimlimab que en el grupo placebo al finalizar el ensayo clínico, por ejemplo, palpitaciones (ningún paciente en el grupo sutimlimab versus el 16% en el grupo placebo) y disnea (5% versus 37%). No se puede considerar que el sutimlimab tenga una eficacia demostrada contra estos síntomas, ya que en el protocolo no se había planeado un análisis estadístico de estos resultados. Tampoco se demostró que el medicamento redujera la frecuencia de las crisis hemolíticas agudas, que no fue un criterio principal de valoración del ensayo clínico de acuerdo con el protocolo [3,5].
Durante las semanas posteriores a la interrupción del tratamiento, hubo una disminución tanto de la media de los niveles de hemoglobina como de la media del puntaje de la fatiga [7].
Infecciones graves. El mecanismo de acción del sutimlimab sobre el sistema del complemento implica que es probable que se asocie a un aumento del riesgo de infecciones, sobre todo de las causadas por bacterias encapsuladas, como el meningococo o el neumococo [5]. Dado que el sutimlimab es una proteína, también se pueden prever reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la infusión. Finalmente, la deficiencia del complemento aumenta el riesgo de ciertas enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico [7].
En el ensayo clínico controlado con placebo, se reportó un evento adverso grave en el 14% de los pacientes en el grupo sutimlimab, versus el 5% en el grupo placebo [5,6].
De los 66 pacientes con anemia hemolítica por crioaglutininas que recibieron sutimlimab en el ensayo clínico controlado con placebo o en un ensayo clínico no comparativo, 10 (15%) padecieron una infección grave, incluyendo 5 casos de septicemia. Todos los pacientes habían recibido al menos una dosis de una vacuna meningocócica conjugada y al menos una dosis de una vacuna neumocócica, ya sea durante los cinco años previos al ensayo clínico o durante el ensayo clínico. A pesar de esto, varias de las infecciones reportadas durante los ensayos clínicos fueron provocadas por bacterias encapsuladas, en particular por neumococos. Un paciente murió después de contraer neumonía causada por Klebsiella pneumoniae. No se reportaron infecciones meningocócicas. Las infecciones aumentan el riesgo de que los pacientes con anemia hemolítica por crioaglutininas padezcan una crisis hemolítica [5,6].
Reacciones a la infusión. Se reportaron reacciones a la infusión en aproximadamente 1 de cada 3 pacientes. Incluyeron disnea, palpitaciones, náuseas, cefalea e hipotensión [8]. El 11% de los pacientes padecieron una reacción de hipersensibilidad atribuida al sutimlimab: un caso fue grave [5,6].
Fenómeno de Raynaud, trombosis e hipertensión. En el ensayo clínico controlado con placebo, se reportó como evento adverso la aparición o el empeoramiento del fenómeno de Raynaud en el 18% de los pacientes en el grupo sutimlimab, versus ningún caso en el grupo placebo. En un caso, el empeoramiento del fenómeno fue tan grave que se tuvo que amputar todos los dedos de ambas manos del paciente y ambas piernas debajo de la rodilla [5,6].
También se reportó un caso de trombosis venosa cerebral atribuido al sutimlimab durante el ensayo clínico [5]. Se reportó hipertensión en el 23% de los pacientes en el grupo sutimlimab, versus ninguno de los pacientes en el grupo placebo [3].
¿Enfermedades autoinmunes? Durante los ensayos clínicos, no se reportaron casos de lupus eritematoso sistémico con sutimlimab. Sin embargo, en el plan de manejo de riesgos europeo se ha identificado a la enfermedad como un “importante riesgo posible” durante el tratamiento con sutimlimab [5]. Cuatro pacientes padecieron el empeoramiento de una enfermedad autoinmune (artritis reumatoide, esclerosis múltiple, esclerodermia y enfermedad de Graves) durante el tratamiento con sutimlimab, por lo que no se puede descartar la participación causal del medicamento [6].
Aumento del metabolismo de muchos medicamentos. El sutimlimab reduce los niveles de las citosinas proinflamatorias que inhiben a las isoenzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 del citocromo P450. Durante el tratamiento con sutimlimab, es probable que aumente el metabolismo de los medicamentos que son sustrato de estas isoenzimas [7].
Infusión cada dos semanas. El sutimlimab se administra mediante una infusión durante una a dos horas cada dos semanas (después de dos infusiones iniciales con una semana de diferencia), generalmente en un entorno hospitalario debido al riesgo de reacciones a la infusión [7]. Para la mayoría de los pacientes, la frecuencia de la administración es más alta que la de las transfusiones de sangre.
En la práctica
Para los pacientes con anemia hemolítica por crioaglutininas, los efectos adversos del sutimlimab son un aspecto importante al no tener una eficacia demostrada para reducir la frecuencia de las crisis hemolíticas o las complicaciones graves de la enfermedad. Este medicamento no se ha evaluado en un ensayo clínico comparativo en pacientes con anemia crónica grave o en quienes dependen de las transfusiones. A mediados de 2024, parecía más seguro evitar las situaciones que desencadenan las crisis hemolíticas, a pesar de las desventajas prácticas para los pacientes, y manejar la anemia relacionada con las crioaglutininas con los tratamientos que ya estaban en uso, a pesar de sus limitaciones.
Revisión de la literatura hasta el 29 de mayo de 2024
En respuesta a nuestra solicitud de información, Sanofi no nos proveyó documentación sobre su producto.