Ensayos Clínicos Cuestionados

Sigue habiendo dudas sobre las ventajas de un fármaco antiplaquetario de grandes ventas sobre sus rivales más baratos. Dado que las versiones genéricas de ticagrelor están a punto de salir al mercado, Peter Doshi analiza la evidencia desde otra perspectiva.

Durante la última década, el antiplaquetario ticagrelor (Brilinta en EE UU y Brilique en Europa), ha logrado establecerse firmemente en el tratamiento del síndrome coronario agudo, lo recomiendan las guías de las sociedades de cardiología de todo el mundo [1-3]. Siendo el único inhibidor de P2Y12 que todavía está protegido por patentes en EE UU, el gasto público es sustancial y representa alrededor de dos tercios del costo total de los inhibidores de P2Y12, a pesar de que representa menos del 10% del total de prescripciones [4]. En 2022, el gobierno federal de EE UU gastó más de US$750 millones (£593 millones; €712 millones) en ticagrelor.

Pero desde que recibió la aprobación de la FDA en 2011, las dudas sobre su aparente ventaja sobre los inhibidores de P2Y12 más baratos y sin patente, como el clopidogrel y el prasugrel, han ido aumentando. Si bien AstraZeneca, el fabricante de ticagrelor, informó que en el ensayo de fase 3, que es el que utilizó la FDA para autorizar su comercialización, tenía una eficacia superior al clopidogrel, los estudios realizados después de su comercialización han informado resultados decepcionantes repetidamente [5-14], mostrando una eficacia similar al clopidogrel, pero con un aumento del sangrado y la disnea, ocasionando que se solicitara una reevaluación de las guías [15,16].

Se espera que pronto se comercialicen las versiones genéricas de ticagrelor en EE UU, por lo que The BMJ revisó la evidencia. Nuestra investigación encontró que el fármaco de AstraZeneca fue aprobado a pesar de las enfáticas objeciones del personal de la FDA que hizo la revisión científica, y que hubo una larga y rencorosa disputa sobre la confiabilidad del principal ensayo clínico de ticagrelor, llamado PLATO. Tras obtener, a través de una solicitud de libertad de información, los registros primarios del ensayo PLATO y datos no publicados, el BMJ también revela nuevos detalles sobre la controversia que develan más problemas en la presentación de datos.

La paradoja de EE UU
Cuando AstraZeneca desarrolló ticagrelor a mediados y fines de la década de 2000, tenía que demostrar una clara ventaja sobre el clopidogrel (Plavix), que en ese momento era uno de los medicamentos de venta con receta más vendidos del mundo y cuya patente estaba cerca de expirar. Parecía que los resultados de PLATO, un ensayo aleatorizado con 18.624 pacientes realizado en 43 países, iban a convertir esas esperanzas en realidad. Los investigadores de PLATO, que publicaron en 2009 en el New England Journal of Medicine (NEJM), informaron que, a los 12 meses, en comparación con clopidogrel, los pacientes asignados a ticagrelor experimentaron una reducción en el riesgo del criterio de valoración principal (muerte por causas vasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) del 11,7% al 9,8%, una disminución del 16% en el riesgo relativo [17].

Sin embargo, a pesar de los resultados, el primer intento de la empresa de obtener la autorización de comercialización de la FDA fracasó. Un análisis de subgrupos encontró que, en EE UU, los pacientes tratados con ticagrelor tuvieron peores resultados que los asignados aleatoriamente a clopidogrel: un riesgo 27% mayor en el criterio de valoración principal [18].

AstraZeneca se esforzó en explicar que los resultados desfavorables se debían a una dosis de aspirina inusualmente alta observada casi exclusivamente en EE UU, pero los científicos de la FDA no estaban convencidos.

Los asesores externos de la FDA también estaban preocupados. En 2010, durante una reunión de un día organizada por la FDA para analizar la solicitud de AstraZeneca, los miembros del comité asesor votaron 7 a 1 recomendando la aprobación del ticagrelor, pero instaron a la FDA a exigir un ensayo posterior a su comercialización en la población estadounidense [19]. En lugar de aprobar y exigir dicho estudio (una opción prevista en una ley estadounidense de 2007), la FDA invitó a AstraZeneca a volver a presentar su solicitud incluyendo un análisis más detallado de la hipótesis de la aspirina.

La FDA aprueba el ticagrelor a pesar de las crecientes dudas
Thomas Marciniak, un médico que trabajaba en la FDA y tenía la reputación atípica de hacer revisiones exhaustivas de las solicitudes de las compañías farmacéuticas [20,21], fue asignado a evaluar los documentos nuevos que presentó AstraZeneca. Meses después, Marciniak no solo estaba poco convencido de la hipótesis de la aspirina de AstraZeneca, sino que también estaba profundamente preocupado por la confiabilidad de los datos del ensayo PLATO.

“Mi conclusión es que hay suficientes problemas con la calidad de los datos de PLATO como para que, en el mejor de los casos, los resultados de EE UU sean representativos de la eficacia del ticagrelor, es decir, el ticagrelor es inferior al clopidogrel en eficacia y seguridad”, escribió en 2011 en su implacable memorando de revisión de 47 páginas, recomendando que no se aprobara [22].

Marciniak calificó la solicitud de AstraZeneca como “la peor en mi experiencia en lo que respecta a la integridad de la información entregada y la respuesta completa y precisa del patrocinador a las solicitudes” [22]. Pero la dirección de la FDA se negó a respaldar las amplias reservas de Marciniak. Ya sea que los resultados de EE UU fueran simplemente el resultado del azar o la consecuencia de las diferencias en la dosis de aspirina, un administrador de alto rango de la agencia razonó que “el ticagrelor debería ser aprobado” [23].

Lloyd Klein, profesor clínico de la facultad de medicina en la Universidad de California en San Francisco y experto en el valor clínico de los inhibidores de P2Y12, dijo a The BMJ: “En ese momento, muchos entendían que el problema de la dosis de aspirina era la estrategia que la compañía adoptó para avanzar con la aprobación de la FDA, reconociendo que los datos de los resultados en EE UU eran diferentes a los de los centros europeos. Pero no existían ensayos prospectivos para probar si esa hipótesis era precisa” [24].

La saga se intensifica
La aprobación del ticagrelor provocó un flujo constante de críticas de aquellos que sostenían que no se podía confiar en los resultados que se habían publicado del ensayo PLATO [25,26]. Los críticos dijeron que se debía mencionar que el ticagrelor fracasó en EE UU, el único país con una alta tasa de inscripción donde los sitios no eran monitoreados por el propio patrocinador.

Los copresidentes del comité ejecutivo del ensayo, Robert Harrington, entonces en el Instituto de Investigación Clínica de Duke, y Lars Wallentin, del Centro de Investigación Clínica de Uppsala en Suecia, han sido coautores de docenas de respuestas en defensa de PLATO. Han acusado a sus críticos de “mala ciencia” (selección de los mejores resultados, autocitación y “desprecio [por] los conceptos convencionales de probabilidad estadística”), y han cuestionado sus motivos [27-29].

La saga se ha expuesto en varias revistas de cardiología y continúa hasta el día de hoy. La controversia alcanzó su punto álgido en octubre de 2013, cuando el Departamento de Justicia de EE UU abrió una investigación formal sobre PLATO [30,31] seguida al mes siguiente por cuestionamientos de la Agencia Europea de Medicamentos que atrajeron la atención de los medios de comunicación y de los inversores [32].

La investigación civil del Departamento de Justicia de EE UU fue dirigida por Victor Serebruany, profesor adjunto en la Universidad Johns Hopkins y posiblemente el primer crítico de PLATO (y el más persistente), a quien la FDA recurrió en busca de ayuda durante sus deliberaciones previas a su aprobación. Serebruany quedó inicialmente impresionado por los resultados del ensayo, pero se volvió escéptico tras detectar inconsistencias y anomalías en los datos [25,33]. En septiembre de 2012 llevo a juicio a AstraZeneca en una demanda por delator interpuesta en nombre del gobierno por irregularidades, concretamente por presentar “datos falsos y fraudulentos a los EE UU”.

Pero el Departamento de Justicia dio por terminada su investigación en agosto de 2014, y los investigadores de PLATO expresaron su reivindicación. “Esta decisión debería eliminar cualquier duda sobre la confiabilidad de los resultados del ensayo”, escribieron Wallentin, Harrington y colegas en una respuesta rápida en bmj.com [34]. “Ahora podemos centrarnos aún más en aportar nuevos conocimientos sobre cómo administrar mejor este tratamiento que salva vidas a nuestros pacientes con ataques cardíacos”. Sin embargo, al negarse a proseguir con la demanda por delator de Serebruany, el Departamento de Justicia escribió en un expediente judicial que el gobierno de los EE UU “se reserva el derecho” de revisar su decisión.

Cuando se le preguntó por qué el departamento cerró su investigación, un portavoz de la Fiscalía de Estados Unidos para el Distrito de Columbia dijo a The BMJ: “Tras una investigación exhaustiva… determinamos que las acusaciones carecían de mérito suficiente, por lo que intervenir en la demanda no era lo mejor para los intereses de Estados Unidos”.

La paradoja de PLATO
En los años posteriores a la investigación del Departamento de Justicia, una serie de estudios observacionales y aleatorios no han logrado replicar los resultados de PLATO [5-14], lo que ha llevado a algunos cardiólogos a cuestionar el lugar del ticagrelor en la práctica clínica [15, 16].

Eric Bates, profesor de medicina interna en la Universidad de Michigan, es coautor de las guías de cardiología de EE UU que recomiendan ticagrelor [3]. Está pidiendo abiertamente una reevaluación.

Los resultados de EE UU: ¿pista falsa o señal de peligro?
Otros apuntan a una posibilidad más preocupante: que los resultados de PLATO no eran creíbles desde el principio. Estos críticos sostienen que los datos de EE UU no fueron una aberración, sino que en realidad eran más confiables que los de otros países como Hungría y Polonia.

Destacan que la propia AstraZeneca realizó el seguimiento de los datos del ensayo PLATO, excepto en los sitios que fueron supervisados por organizaciones de investigación por contrato (CRO) [25, 35]. En los cuatro países supervisados exclusivamente por los que no eran patrocinadores (Georgia, Israel, Rusia y EE UU), el ticagrelor obtuvo peores resultados.

Resolución
Quince años después de PLATO, Serebruany sigue publicando críticas. Desde 2016, muchas de ellas han sido en coautoría con Marciniak, ahora retirado de la FDA. Sin embargo, en gran medida, los investigadores de PLATO parecen haber dejado de responder.

En una entrevista con The BMJ, Serebruany expresó pocas esperanzas de que el escrutinio científico resuelva las preguntas sobre la integridad de los datos en PLATO. La única manera de avanzar, en su opinión, es que el Departamento de Justicia vuelva a comprometerse.

“Hay mucha gente buena en el Departamento de Justicia y tenemos que darles otra oportunidad para que examinen el caso, emitan nuevas demandas de investigación civil y dejen de flirtear, traficar y hacer negocio a cambio de futuros puestos de alto perfil en las grandes compañías farmacéuticas. En ese momento el pueblo estadounidense recibirá justicia”.

Nota de Salud y Fármaco, Una respuesta rápida a este artículo [1] dice lo siguiente:

Estimado editor:
El artículo de Doshi es un excelente resumen de esta saga.

La FDA inicialmente rechazó la aprobación, a pesar de que el HR de PLATO era 0,84; IC del 95%: 0,77 a 0,92; P < 0,001; las preocupaciones se centraron en la integridad de los datos y la discordancia entre los resultados generales y los de EE UU, HR en EE UU 1,27; IC del 95%: 0,92 – 1,75. Un año después, sin cambios en el conjunto de datos, la FDA aprobó el fármaco. Aparentemente, prevaleció la tranquilidad corporativa y, en lugar de analizar los datos de los subgrupos, la FDA aceptó los resultados agrupados que se incluyeron en la publicación del NEJM [2]. La agrupación de los datos implica que todos los cuidados auxiliares posteriores al infarto de miocardio son idénticos, independientemente de si el paciente fbue asignado al azar en Bulgaria, Sudáfrica o cualquiera de los otros 41 países participantes. Es una suposición sólida. Si se ignora la agrupación dentro de países o regiones geográficas específicas, se subestimarán los errores de muestreo, lo que dará como resultado intervalos de confianza falsamente precisos. Por otra parte, examinar sólo el subgrupo de EE UU es un desperdicio, ya que excluye alrededor del 90% de los datos de pacientes aleatorizados.

El uso de modelos jerárquicos, un compromiso entre la ausencia de agrupación y la agrupación completa, con sus propiedades estadísticas óptimas [3] ofrece una alternativa a este dilema. Los efectos de cada país o región se reducen hacia la media global y su varianza se mejora con este préstamo de información de otras regiones. Por ejemplo, este modelo da un HR para EE UU de 1,05 IC del 95%: 0,79-1,35. Como se predijo, la estimación regional de EE UU se reduce hacia la media global con una precisión mejorada debido a este préstamo de información. Sin embargo, la media de la suma general tendrá intervalos de confianza más amplios (HRmedia 0,90 IC del 95%: 0,72-1,10), ya que ahora se incluyen variaciones de muestreo tanto dentro como entre regiones. Se predice que el próximo estudio, aún no realizado [4] caerá en el IC del 95%: 0,46-1,37.

En otras palabras, incluso aceptando los datos de PLATO tal como están, simplemente eligiendo un modelo estadístico más realista, con una mejor estimación de la incertidumbre subyacente, vemos que no se alcanza la significancia estadística convencional para el ticagrelor. Ignorar esta incertidumbre resulta en publicaciones y guías que proclaman la superioridad del ticagrelor, cuando una interpretación más razonable es que, si bien parece haber una señal positiva del ticagrelor, hay que confirmarla en estudios posteriores, especialmente para pacientes estadounidenses. Curiosamente, este segundo estudio estadounidense nunca se realizó. Además, los ensayos aleatorios posteriores no han favorecido al ticagrelor. Una población asiática [5], que por razones genéticas se creía que tenía una respuesta inferior al clopidogrel no mostró los resultados esperados, sino peores, con el ticagrelor (HR, 1,47; IC del 95 %: 0,88-2,44). Otro ECA de pacientes holandeses de edad avanzada [6] también mostró un peor resultado con ticagrelor en comparación con clopidogrel (diferencia de riesgo absoluto -4 %, IC del 95 %: -10,0 a 1,4; p = 0,03 para no inferioridad).

Por lo tanto, incluso ignorando la cuestionable integridad de los datos, la superioridad del ticagrelor en PLATO se atribuye a la elección del modelo estadístico, específicamente a uno que ignora una gran parte de la variabilidad del estudio. Si bien se puede optar por rechazar el modelo jerárquico propuesto como una mejor alternativa, debería haber un consenso en que cuando las conclusiones difieren drásticamente según la elección del modelo estadístico, los datos difícilmente se pueden considerar robustos.

¿Cómo logró el ticagrelor su abrumadora supremacía? Una vez el patrocinador del ticagrelor me ofreció $750 para asistir a una cena en la que un destacado autor de las guías canadienses ensalzaba los beneficios del PLATO (rechacé la oferta), uno debe preguntarse cómo el marketing ayuda a superar cualquier deficiencia científica.