Ensayos Clínicos Cuestionados

En 2024, durante la reunión anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), se presentaron los resultados del ensayo SPLASH. SPLASH está evaluando un producto de lutecio-PSMA en pacientes con cáncer de próstata metastásico, resistente a la castración y positivo para PSMA. El producto demostró tener actividad (es decir, reducir el tumor, con una tasa de respuesta general del 38,1%). Sin embargo, el ensayo de fase 3 SPLASH supuestamente fue diseñado para demostrar su eficacia en comparación con el estándar de atención actual (es decir, ¿se traduce en mejores resultados clínicos?). El criterio de valoración principal de SPLASH (la sobrevida libre de progresión radiográfica) mejoró con 177Lu-PNT2002. Aquí, destaco los problemas con el diseño del ensayo y los análisis en SPLASH.

Brazo control poco ético: ya es suficiente
Cambio de ARPI: ¿qué es eso?
Los ARPI son inhibidores de andrógenos de segunda generación, como la abiraterona (ABI) o la enzalutamida (ENZA). Para participar en el ensayo SPLASH, los pacientes debían haber recibido tratamiento previo con uno de estos dos productos. Sin embargo, al inscribirse en el ensayo, los pacientes del grupo control recibieron el otro ARPI. A los que habían recibido ABI se les administró ENZA, o viceversa. El problema es que ABI seguido de ENZA tiene una eficacia limitada, mientras que ENZA seguido de ABI no muestra casi ninguna (consulte esta publicación [1])

En otras palabras, este grupo control en el que se cambia el ARPI es subóptimo, inadecuado y no refleja el estándar de atención actual. Si se necesita alguna evidencia sobre esto, podemos simplemente observar la tasa de respuesta de los pacientes en el grupo control que recibieron tratamiento con el otro ARPI, que en SPLASH es del 12%, lo que demuestra que esta estrategia tiene una actividad mínima.

Si bien 177Lu-PNT2002 competía contra un comparador deficiente, no sorprende que el criterio de valoración principal (la sobrevida libre de progresión [PFS] radiográfica) haya mejorado.

Cruce problemático
El diseño del ensayo SPLASH, incorporó un cruce. Esto significa que los pacientes del grupo control podían recibir el producto experimental 177Lu-PNT2002 tras experimentar progresión radiográfica. Como resultado, el 85% de los pacientes en el grupo control lo recibieron después de que se detectara la progresión.

¿Es esto una buena idea?
Un cruce de este tipo sería deseable si ya se hubiera demostrado que el nuevo producto es beneficioso en comparación con otras opciones, pero este no es el caso, ya que esta es la pregunta central del ensayo. Si el producto resulta no ser beneficioso, los pacientes del grupo control estarían recibiendo primero un tratamiento subóptimo (el cambio de ARPI) y luego el producto 177Lu-PNT2002, lo que retrasaría aún más su acceso a terapias que les podrían prolongar la vida, como los taxanos.

Este concepto de cuándo es deseable hacer el cruce y cuándo se vuelve problemático es clave en oncología, y se explica mejor en este artículo [2]

Me preocupa que los candidatos estuvieran ansiosos por inscribirse a SPLASH, a pesar de saber que el grupo control era subóptimo, a lo mejor porque sabían que posteriormente podrían acceder al “nuevo fármaco” a través del cruce. Sin embargo, como hemos visto, este cruce de tratamiento era problemático.

¿Hackeo de la P en los análisis de sensibilidad de la supervivencia?
El primer análisis provisional de supervivencia general en SPLASH, aunque no es significativo ni maduro, plantea la posibilidad de que haya disminuido con la nueva terapia (HR = 1,11, IC del 95 %: 0,73-1,69).

Sin embargo, como los investigadores sabían que una elevada tasa de pacientes “se cruzaría para recibir el tratamiento”, especificaron previamente una prueba llamada RPSFTM (rank preserving structural failure time model o modelo de tiempo de falla estructural que preserva el rango). No profundizaré en los detalles estadísticos, pero este análisis tiene como objetivo “corregir” el cruce de tratamiento e intentar aislar el efecto del fármaco en la supervivencia “si el cruce de tratamiento no hubiera ocurrido”. Curiosamente, en un artículo de Vinay Prasad, Sunny Kim y Alyson Haslam [3], observaron que este tipo de análisis se suele utilizar de forma inapropiada y tiende a favorecer la terapia experimental…

… sin embargo, eso no sucedió: el RPSFTM produjo un cociente de riesgo peor (HR = 1,14) en comparación con el original (HR = 1,11), y ambos tendían a favorecer al grupo control.

Con base en las “violaciones observadas en los supuestos para el RPSFTM”, los investigadores realizaron otros análisis de sensibilidad que no se habían especificado previamente, ¡todos favorecieron la terapia experimental! El hackeo de la P o el dragado de datos implica analizar repetidamente los datos hasta que se encuentran y se informan resultados favorables. Me preocupa que esto pueda haber ocurrido en este caso (ver a continuación).

Para recapitular, el ensayo SPLASH incluyó un cruce cuestionable, pero especificó previamente un modelo para corregirlo. Si bien este modelo no favoreció a su nuevo producto, los investigadores realizaron análisis adicionales no planificados y presentaron resultados favorables a la nueva terapia.

Conclusión general
SPLASH ejemplifica lo que encontramos con demasiada frecuencia en los ensayos oncológicos modernos. Si bien el fármaco es indudablemente activo y podría beneficiar a algunos (o incluso a muchos) pacientes, las limitaciones en el diseño del ensayo impiden que responda las preguntas más críticas: ¿es este fármaco realmente efectivo? ¿cuándo se debe utilizar y para quién? Consecuentemente, nos quedan más preguntas que respuestas.

Un seguidor de Dug Development Letter hizo una pregunta que ocasionó que el autor escribiera la nota que traducimos a continuación: Timothée Olivier. ¿Cómo diseñar un ensayo para probar la eficacia de los productos de lutecio-PSMA en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración? (How to design a trial to test the efficacy of Lutetium-PSMA products in metastatic castration-resistant prostate cancer?) Drug Development Letter, noviembre 22 de 2024 https://www.drugdevletter.com/p/how-to-design-a-trial-to-test-the

Mi respuesta es sencilla.
En primer lugar, una aclaración: gran parte de lo que sigue está inspirado por el trabajo en proyectos de investigación con Vinay Prasad y su equipo (https://www.vkprasadlab.com/). La lectura de su libro Malignant: How Bad Policy and Bad Evidence Harm People with Cancer puede ayudarle a tener un entendimiento completo y sólido de estos conceptos.

• Primero probar el producto en los entornos más avanzados. En estos casos, los pacientes tienen un mayor riesgo de experimentar el evento, lo que permite tamaños de muestra más pequeños y obtener resultados más rápidamente.
• Utilizar la supervivencia general como criterio de valoración principal: una vez más, en los entornos más avanzados, no hay justificación para elegir un criterio de valoración distinto al de la supervivencia, ya que se ahorra poco o nada de tiempo (consulte esta publicación [1]).
• No se debe realizar el cruce (para que el grupo control reciba el tratamiento experimental) hasta que el producto haya demostrado su eficacia, y dado que la supervivencia general es su criterio de valoración principal, no se debe realizar el cruce. Podría dificultar la interpretación de los resultados del ensayo (consulte lo que sucedió con sotorasib en CodeBreaK 200 [2]).
• Un grupo control en el que el investigador pueda elegir el tratamiento: la capacidad de elección debe ser totalmente irrestricta (ver nuestro artículo aquí [3]). En otras palabras, los investigadores deben tener la libertad de tratar al paciente con el mejor tratamiento que se hubiera utilizado si el paciente no hubiera participado en el ensayo.
• Inscribir a los pacientes solo en países donde el producto se comercializará, será accesible y se venderá más adelante (es decir, solo en países donde la atención refleje lo que se consideraría el mejor estándar de atención).

Si este primer ensayo es positivo, ¿cuáles serían los próximos ensayos?

• Si un ensayo ya ha demostrado eficacia y se está probando el producto para aplicarlo en etapas más tempranas, se debe garantizar el acceso gratis al producto en el momento de la progresión. El patrocinador debe proporcionar acceso a este tratamiento si el investigador decide que es la mejor opción.
• Una vez más, el grupo control debe permanecer sin restricciones o reflejar la mejor atención disponible.

Palabras finales
Realizar un ensayo no es una tarea fácil. Sin embargo, la pregunta central es si el ensayo informará la práctica clínica: si la respuesta es claramente negativa desde el principio, el ensayo simplemente no debe realizarse. Esta propuesta se basa en principios fundamentales del diseño de ensayos. Los ensayos no deberían diseñarse simplemente para llevar medicamentos al mercado, sino que deberían apuntar a ofrecer mejores tratamientos para los pacientes.