Ensayos Clínicos Cuestionados

En el ensayo clínico de Pfizer, la terapia génica hizo lo que se suponía que debía hacer. Los niños que la recibieron durante el ensayo clínico de fase 3 produjeron cantidades significativas de microdistrofina. En principio, eso debería haber ayudado a frenar una enfermedad que, a partir de los 12 años, puede privar a los pacientes de su capacidad para caminar y reducir su esperanza de vida a menos de 30 años. Sin embargo, el tratamiento no aportó ningún beneficio. El resultado de múltiples pruebas de la función muscular (que se utilizaron para medir la eficacia) mostró que, en comparación con los que habían recibido un placebo, no habían mejorado, informa Statnews [1].

Consecuentemente, Pfizer ha interrumpido el desarrollo de su terapia génica para Duchenne, por lo que el enigma científico que generaron sus datos no afectará a la empresa. Pero, según Statnews, para la FDA, Sarepta y empresas como RegenxBio y Solid Biosciences, podría suponer un verdadero problema.

La pregunta que hay que responder es qué tan bien funcionan las microdistrofinas (estos genes sintéticos y liliputienses) y cuál debería ser el estándar para la aprobación de nuevas terapias génicas para los afectados por la enfermedad de Duchenne.

Las microdistrofinas se diseñaron por primera vez en la década de 1990, ya que la distrofina en sí es demasiado grande para caber en los virus que se utilizan para administrar la terapia génica.

En 2022, Sarepta solicitó a la agencia otorgara la aprobación acelerada a su terapia génica. En general, para recibir una aprobación acelerada, las compañías deben demostrar que su medicamento tiene un impacto en un biomarcador indirecto, “que tenga una probabilidad razonable de predecir un beneficio clínico”. La compañía argumentó que la microdistrofina era ese biomarcador. Su medicamento claramente liberaba cantidades significativas de la misma en las células musculares de los pacientes.

Los revisores y los funcionarios se opusieron. El único ensayo aleatorio que realizó Sarepta había fracasado. Sin embargo, Peter Marks, el principal responsable de las terapias genéticas en la FDA, ignoró la opinión de su personal y otorgó la aprobación acelerada del tratamiento (Elevidys) para los niños de 4 y 5 años. Esto permitió que otras empresas trataran de obtener la aprobación acelerada para otras terapias genéticas en pacientes Duchenne demostrando que sus productos lograban que se produjera microdistrofina en suficientes cantidades.

Posteriormente, un ensayo de fase 3 con Elevidys no logró alcanzar su criterio principal de valoración: mejorar la función muscular general. Pero su efecto en los criterios de valoración secundarios fue suficiente para que Marks concluyera (de nuevo a pesar de las objeciones de los revisores), que mostraba que la microdistrofina se correlacionaba con la función muscular y que su aprobación debería ampliarse a prácticamente todos los pacientes.

Los datos de Pfizer ponen en duda la decisión casi unilateral de Marks. Los datos presentados en la reunión de la Sociedad Mundial del Músculo mostraron que los niños que recibieron el fármaco habían producido, en promedio, casi tanta microdistrofina como la que producen los individuos sanos. Sin embargo, no aportó ningún beneficio muscular.

Wilson Bryan, un ex alto funcionario de la FDA, que había expresado dudas sobre el uso de la microdistrofina como criterio de valoración para otorgar la aprobación acelerada, dijo que los datos de Pfizer sugieren que los niveles de estos genes sintéticos “no predicen el beneficio clínico en la distrofia de Duchenne”.

Aunque las microdistrofinas utilizadas en cada programa se basan esencialmente en el concepto original propuesto por Jeff Chamberlain en la década de 1990, cada una es diferencia. Se desconoce cuán relevantes son estas diferencias.

Hay quien piensa que tanto los fármacos de Sarepta como los de Pfizer funcionan, pero hay que estudiarlos durante un período de tiempo más largo y en los pacientes adecuados para que los investigadores vean claramente cómo la microdistrofina puede ralentizar el deterioro muscular.

Ninguno de los expertos contactados por STAT cree que los resultados de Pfizer obligarán a la FDA a revisar la decisión de otorgar la aprobación regular a Elevidys de Sarepta. Pero la aceptación de Elevidys por parte de los médicos no ha sido entusiasta, principalmente debido a su beneficio ambiguo. En ese sentido, los datos de Pfizer no son útiles.