Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Se suele considerar que los ensayos oncológicos son positivos cuando los tratamientos mejoran la supervivencia libre de progresión, pero la censura relacionada con la toxicidad puede sesgar los resultados. Hacer hincapié en la supervivencia global y la calidad de vida ofrece una visión más clara del verdadero beneficio clínico.

Los oncólogos nos alegramos cuando un ensayo clínico aporta un resultado “positivo”. Tomamos nuestra revista oncológica favorita y leemos que el tratamiento X mejora la supervivencia libre de progresión en comparación con el tratamiento Y. A menudo, los datos de supervivencia global se informan como “inmaduros” y el seguimiento a largo plazo se informa posteriormente. El tratamiento X se celebra como una terapia superior, obtiene la aprobación de la FDA, se agrega a las pautas de NCCN (National Comprehensice Cancer Network) como estándar de atención y comienza a usarse en la práctica clínica. El problema con este patrón es que el beneficio de supervivencia libre de progresión puede deberse a una toxicidad excesiva con el tratamiento X, no por una mejora real en los resultados en los pacientes tratados con X. ¿Cómo es esto posible? La respuesta tiene que ver con una forma de sesgo llamada censura informativa.

¿Qué es la censura informativa? El problema comienza con el uso de la supervivencia libre de progresión como criterio primario de valoración en un ensayo aleatorio. Si un paciente interrumpe el tratamiento debido a su toxicidad, es posible que no se le de seguimiento para determinar la progresión de la enfermedad desde el momento en que interrumpió el tratamiento. En ese caso, se excluye al paciente del análisis de supervivencia libre de progresión. Si el tratamiento X es más tóxico que el tratamiento Y, más pacientes tratados con X interrumpirán la terapia debido a la toxicidad, y dichos pacientes serán censurados antes de someterse a una evaluación de su respuesta. Esta censura, a su vez, hace que el análisis de supervivencia libre de progresión no se realice por intención de tratar. Es decir, el análisis no incluye a todos los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a X; excluye a aquellos que abandonaron debido a la toxicidad. Si los pacientes censurados tienen un riesgo de progresión mayor que la población general del estudio, los resultados se sesgan a favor de X. Este sesgo puede hacer que la curva de supervivencia libre de progresión de Kaplan-Meier para X sea mejor que la de Y, simplemente porque X fue más tóxico que Y.

Para dar crédito a quien lo merece, me he familiarizado con el concepto de censura informativa leyendo varios artículos al respecto, a menudo con coautoría de Ian Tannock, MD, PhD, profesor emérito de medicina y biofísica médica del Princess Margaret Cancer Centre, Universidad de Toronto en Canadá. En algunos de estos artículos, los autores enumeran ensayos clínicos en oncología con sesgo de censura informativa. He encontrado numerosos ejemplos adicionales por mi cuenta, incluso en artículos publicados en las revistas médicas más prestigiosas. La censura informativa no está siendo denunciada por los editores de las revistas, ni por NCCN cuando agrega regímenes a las guías de tratamiento, y tampoco por la FDA cuando aprueba tratamientos para uso clínico.

¿Cómo deberíamos identificar la censura informativa? En primer lugar, al analizar los resultados de un ensayo, observe la tasa de interrupción por toxicidad en los grupos que reciben el tratamiento en investigación. Si hay una tasa más alta de interrupción por toxicidad en un grupo en comparación con el otro, esa diferencia va a introducir un sesgo de censura informativa. Este patrón existe en muchos ensayos clínicos aleatorios que comparan dos tratamientos diferentes para pacientes con cáncer avanzado, pero puede ser incluso más frecuente en ensayos adyuvantes que comparan un fármaco con placebo, que, por supuesto, no conlleva toxicidad.

Una vez hemos identificado el potencial de sesgo de censura informativa, ¿qué se puede hacer para determinar si un tratamiento ofrece un beneficio clínico? Una opción es poner más énfasis en el criterio de valoración de supervivencia general, que no va a tener sesgo de censura informativa. Una segunda opción es buscar un análisis de sensibilidad en el que se suponga que todos los pacientes que han abandonado por toxicidad han experimentado un evento de progresión, generando un escenario de peor caso para el tratamiento en investigación (Sin embargo, la verdad es que casi nunca encuentro este tipo de análisis de sensibilidad en los informes de ensayos). Otra opción, que es similar a la segunda, es realizar un análisis del tiempo hasta el fracaso del tratamiento, en el que un evento se define como muerte, progresión o interrupción del tratamiento por cualquier motivo. Si todo el “beneficio” de supervivencia libre de progresión se debe a la censura informativa, las curvas de tiempo hasta el fracaso del tratamiento no deberían mostrar un beneficio.

La moraleja aquí es que la mejora en la supervivencia libre de progresión no siempre significa que un tratamiento esté aportando un beneficio clínico a un paciente. Debemos recordar que solo hay dos formas de ayudar a nuestros pacientes: hacer que vivan más tiempo (mejorar la supervivencia global) y mejorar su calidad de vida. Cuando analizamos los resultados de los ensayos clínicos para determinar si un tratamiento ha logrado estos objetivos, debemos observar criterios de valoración que van más allá de la supervivencia libre de progresión como las tasas de toxicidad, la supervivencia global, la calidad de vida y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento.