Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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FARMACOVIGILANCIA INTENSIVA. SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON, NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA CAUSADAS POR DROGAS
Rousseau Marcela*, Graciela Calle*, Sebastián Bellucci**, Maria Celia Staneloni***
*Area Farmacia. Subcomité de Farmacovigilancia Hospital Nacional de Pediatría Juan P. Garrahan,
**Becario del Subcomité,
***Rotante. Buenos Aires.
Correspondencia: marcerousseau@hotmail.com
Resumen
El síndrome de Stevens-Johnson (SEJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son patologías graves con erosión severa de piel y mucosas.
Desde el inicio del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan en agosto de 1987 hasta junio de 2002 se detectaron 22 casos, 15 correspondieron a SEJ y 7 a NET (3 fatales). Los medicamentos causales fueron: Fenobarbital (8) y con dipirona o fenitoina (2), carbamazepina (3), fenitoina usada sola y con fenobarbital, lamotrigina (1),co-trimoxazol (TMS) (1), nevirapina, (1) amoxicilina-clavulánico y abacavir/stavudina (1). Los casos fatales correspondieron a Síndrome de Lyell por fenobarbital, fenitoina y carbamazepina.
La mayor frecuencia fue a anticonvulsivantes y AINES, y algunas a drogas relativamente nuevas (nevirapina, abacavir, y lamotrigina) confirmando las alertas internacionales.
Como farmacéuticos nuestra función en la prevención de estas reacciones adversas se debería basar en la educación al paciente, la difusión de alertas de estas patologías a drogas conocidas y nuevas al equipo de salud.
Palabras claves
: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, farmacovigilancia intensiva, egreso hospitalario, fenobarbital, dipirona, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina , co-trimoxazol, nevirapina, amoxicilina-clavulánico, abacavir
Introducción
El Hospital Nacional de Pediatría Juan P. Garrahan es de alta complejidad, dotado de 500 camas, que recibe numerosas derivaciones del interior del país, donde se llevan a cabo transplantes: de médula ósea, hepático, renal y cardiovascular, y cuenta con una Unidad de Cuidados Intensivos para Quemados (UCI Q) con quirófanos propios para balneoterapia.
La tarea de farmacovigilancia en nuestro hospital está organizada desde 1996, la actividad se basa en Standards Internacionales, que es coordinada en hospitales por farmacéuticos insertos en equipos multidisciplinarios. Funciona como Subcomité dependiente del Comité de Drogas, Medicamentos y Farmacovigilancia integrado por dos farmacéuticas y un becario.
Síndrome de Stevens-Johnson (SEJ)- Necrolisis epidérmica toxica (NET)
El síndrome de Stevens-Johnson (SEJ) y la necrolisis epidérmica toxica (NET) son variantes de un mismo proceso, presentando erosión severa de mucosas con eritema diseminado, máculas cutáneas o células blanco. Las lesiones cutáneas frecuentemente confluyen, y muestran el signo de Nikolsky positivo(desprendimiento de piel en forma irregular por contacto). En el SEJ la caída de piel involucra menos de un 10%, la forma de transición SEJ-NET es definida por una caída de piel entre el 10-30 %, mientras que la NET se define por una caída mayor del 30 %.
El SEJ es más común que la NET con una incidencia anual en Estados Unidos de 1-7 y 0,4-1,3 casos por millón de habitantes respectivamente. La mortalidad para el SEJ es del 5-15% mientras que para la NET es del 30-35% 1 y generalmente se debe a complicaciones cardíacas, hepáticas, respiratorias, y sepsis.
La etiología de estas afecciones puede ser debida a:
·
Enfermedades infecciosas como HVS, influenza, paperas, micoplasma, histoplasmosis y cólera;·
Virus de Epstein Barr y otros enterovirus;·
Carcinomas y linfomas;·
Idiopáticas;·
Drogas: penicilinas, sulfas, fenitoina y anticonvulsivantes relacionados, carbamazepina y barbitúricos.Los casos de SEJ producidos por drogas publicados en bibliografía son cercanos al 50 % y con un 70-90% para la NET. Las drogas principalmente involucradas incluyen, anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoina, fenobarbital; antiinfecciosos: cotrimoxazol, u otras sulfonamidas, penicilinas, y analgésicos: piroxicam, dipirona. Otras drogas que se vincularon con menor frecuencia son: cefalosporinas, fluorquinolonas, otros AINEs, vancomicina, rifampicina, etambutol y corticoesteroides.2,3,4
Tratamiento
El tratamiento debe iniciarse rápidamente, ya que el diagnóstico temprano y el retiro de la droga potencialmente causal es esencial para obtener un resultado favorable. La morbi-mortalidad aumenta si la misma se suspende tardíamente. Se ha observado que la incidencia de muerte es menor cuando el medicamento causante tiene una vida media de eliminación corta y es suspendido antes de las 24 hs de la aparición de las primeras ampollas o erosiones, en cambio no se observaron diferencias para drogas con vidas medias de eliminación largas.
El reemplazo de líquidos debe iniciarse con macromoléculas o solución salina. El paciente debe ser trasladado a una unidad de terapia intensiva o de quemados.
La eficacia de los tratamientos utilizados en algunos casos reportados es difícil de evaluar: Gammaglobulina endovenosa, ciclosporina, ciclofosfamida, pentoxifilina, talidomida y plasmaféresis han sido utilizados. El uso de corticosteroides es controversial y probablemente deletéreo en las fases tardías del TEN.5
Objetivos
Los objetivos del estudio fueron:
·
Analizar la tendencia de aparición de SEJ y TEN causada por drogas en función de grupo farmacológico en nuestro hospital;·
Generar alertas de información al equipo de salud sobre fármacos relacionados al desarrollo de estas patologías;·
Evaluar la utilidad del sistema informático para la detección de reacciones adversas mediante diagnóstico de egreso.Materiales y métodos
Se utilizó la metodología de farmacovigilancia intensiva basada en las patologías estudiadas6,7. El hospital incorporó en su sistema informático el diagnóstico principal, al egreso del paciente basándose en la clasificación internacional de enfermedades, novena edición. Las historias clínicas fueron seleccionadas según el código 0695.1 ( Eritemas polimorfo tóxicos: Eritema iris, Herpes Iris, Necrolisis epidérmica toxica, Síndrome de Lyell, Síndrome de Stevens Johnson, Síndrome de piel escaldada.) desde el inicio del hospital en agosto de 1987 hasta junio de 2002.
Se analizaron 54 historias clínicas, y se seleccionaron aquellas con reacciones adversas vinculadas a fármacos descartándose aquellas de origen bacteriano, viral u otros. Se agregaron los casos de SEJ y NET obtenidos previamente como reporte voluntario y por seguimiento de pacientes.
Sólo se consideraron los diagnósticos de síndrome de Stevens-Johnson (SEJ) y necrólisis epidérmica toxica (NET) cuando fueron evaluados por Dermatología, no se incluyeron los diagnósticos dudosos.
Se completó la ficha de reporte de eventos adversos de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT). Se clasificaron según su grupo terapéutico, gravedad, evitabilidad, otros órganos afectados y se adjudicó imputabilidad aplicando el algoritmo de Naranjo. Se incorporaron a la base de datos EPI-INFO, del Subcomité de Farmacovigilancia, a un programa Excel y se reportaron a la ANMAT.
Resultados
Se detectaron 22 casos, correspondiendo 15 SEJ y 7 a NET, de las cuales 3 fueron fatales. Todos los pacientes requirieron hospitalización.
Los medicamentos causales más frecuentes fueron:
·
fenobarbital en 8 casos como principal droga involucrada y en 2 combinada con fenitoina o dipirona;·
carbamazepina en 3 casos;·
dipirona en 2 casos, y uno combinada con fenobarbital;·
1 caso por lamotrigina;·
4 casos por antimicrobianos: trimetoprima- sulfametoxazol (1), nevirapina (1), amoxicilina-clavulánico (1), y abacavir/stavudina (1).Tabla 1. Medicamentos involucrados en SEJ-NET
| Medicamentos | N° casos SEJ | N° casos NET |
| Fenobarbital | 4 | 4 |
| Amoxicilina/clavulanico | 1 | – |
| Dipirona / fenobarbital | 2 | – |
| Dipirona | 2 | – |
| Carbamazepina | 2 | 1 |
| Co-trimoxazol | 1 | – |
| Lamotrigina | 1 | – |
| Fenobarbital / fenitoina | 1 | – |
| Nevirapina | 1 | – |
| Fenitoina | – | 1 |
| Abacavir | – | 1 |
| Total | 15 | 7 |
Los casos fatales corresponden a fenobarbital, fenitoina y carbamazepina.
Además de piel y mucosas estas patologías se acompañaron principalmente de alteraciones hepáticas en 8 casos, respiratorias en 5 casos y hematológicas en 5 casos, correspondiendo a leucopenia, plaquetopenia, eosinofilia, y neutropenia.
La causalidad demostró ser Probable para 17 casos y Posible para 5.
Las reacciones evitables fueron 2, una en un paciente que tenía antecedente de SEJ por trimetoprima-sulfametoxazol, y fue re-expuesto. Otro caso fue medicado con carbamazepina, por un traumatismo encéfalo-craneano, durante 4 meses sin control médico, e ingresó con un cuadro avanzado, podría haberse evitado con una suspensión temprana del medicamento ante los primeros signos de reacciones cutáneas.
La distribución por sexo dio 64% para varones, y 36% mujeres (ver Tabla 2).
Tabla 2. Distribución por sexo
| Sexo | SEJ | % | NET | % | Total |
| Femenino | 7 | 53,3 | 1 | 14,3 | 36,4 |
| Masculino | 8 | 46,7 | 6 | 85,7 | 63,6 |
| Total | 15 | 100 | 7 | 100 | 100 |
La importancia de la difusión de alertas de drogas relativamente nuevas productoras de estas patologías como lamotrigina8, neviparina, abacavir, quinolonas es fundamental para la prevención de estas reacciones, debido a que la suspensión temprana favorece notoriamente la recuperación.
La detección a través la clasificación internacional de enfermedades fue positiva para el 27,8 % del total listado, el resto corresponde a la inclusión en la clasificación de farmacodermias como piel escaldada, eritema polimorfo, etc. que no incluían las patologías estudiadas, aunque permitieron detectar otra clase de reacciones adversas, por lo cual consideramos que es un método útil de detección retrospectiva.
El tratamiento se basó principalmente en la inmediata suspensión del fármaco/s sospechosos, la administración de antihistamínicos, tratamiento local con antisépticos como permanganato de potasio y agua blanca del codex, colirios con antibióticos, buches anestésicos, y medidas de sostén hemodinámica y antiinfecciosas. Los casos graves de NET se internaron en UCI Q, donde requirieron asistencia respiratoria mecánica, balneoterapia, y demás medidas de sostén.
En dos casos, un SEJ y un NET se indicó gammaglobulina EV, ambos pacientes recibían tratamiento antirretroviral.
Un 40% de los casos de SEJ fueron de intensidad moderada y un 60% de intensidad grave, y un 57% de los casos de SEJ fueron de intensidad moderada y 43% de los casos de NET fueron de intensidad moderada y 60% grave (ver Tablas 4 y 5).
Tabla 3. Intensidad de NET
| Intensidad casos de NET | % |
| Graves | 57 |
| Fatales | 43 |
Tabla 4. Intensidad de SEJ
| Intensidad casos de SEJ | % |
| Moderadas | 40 |
| Graves | 60 |
Conclusiones
El método de detección a partir de códigos, es útil para Farmacovigilancia. La aparición de estas patologías está asociada con mayor frecuencia a drogas anticonvulsivantes y AINES, datos que concuerdan con la bibliografía analizada, y permitió observar algunas a drogas relativamente nuevas (nevirapina, abacavir, y lamotrigina) confirmando las alertas difundidas por organismos internacionales.
El SEJ y NET, son ejemplos clásicos de reacciones adversas cutáneas severas, con elevada morbi-mortalidad. La reacción aparece luego de la primera exposición a la droga, por eso es de primordial importancia suspender la/s droga/s sospechosas, y no reexponer.
La prevención de estas patologías es muy dificultosa, debido a que es una reacción de hipersensibilidad, dependiente del huésped dado seguramente por características genéticas, inmunológicas o metabólicas y su prevención depende del conocimiento de los factores de riesgo, por lo tanto la mejor forma de evitarlas es la detección precoz de signos y síntomas de alarma que el médico, farmacéutico y paciente, deben conocer.
Como farmacéuticos nuestra función en la prevención de estas reacciones adversas se debería basar en la educación al paciente, la difusión de alertas de estas patologías a drogas conocidas y nuevas al equipo de salud, por ejemplo mediante boletines publicados de farmacovigilancia (lo hicimos para la lamotrigina), y la incorporación de alarmas de reacciones de hipersensibilidad a drogas para cada paciente en los sistemas de distribución informatizados.
Referencias
1. Chan et al. The Incidence of Erythema Multiforme, Stevens-Johnson Syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis. Arch Dermatol. 1990; 126: 43-47.
2. Fan R, Vicello P. Toxic epidermal necrolyisis. eMedicine Journal. 2001: Jan 12.
3. Parillo S, Parillo C. Stevens Johnson syndrome. eMedicine Journal.2001: Jan 5.
4. Peterson K. Erythema multiforme, Stevens Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis. Pediatric Pharmacotherapy 1998; 4 (11):1-4.
5. Ghislain PD, Roujeau JC. Treatment of severe drug reactions Stevens Johnson Syndrome. Toxic Epidermal Necrolysis an Hypersensitivity Syndrome Dermatol Online J 2002; 8 (1).
6. ASHP Guidelines on adverse drug reaction monitoring and reporting. Am J Hosp Pharm 1989; 46: 336-7.
7. Madsen Janet J. Comparison of concurrent and retrospective methods of detecting adverse drug reactions. Am J Hosp Pharm. 1993; 50: 2556-7.
8. Lamictal and serious skin reactions. Current Problems in Pharmacovigilance. CSD. 1997; 23:5-8.