Editorial. Información práctica de tratamiento para la esquizofrenia (Practical treatment information for schizophrenia)
Carol A Tamminga, American Journal of Psychiatry 2006;163:563-565. Traducido por Víctor Arellano

La esquizofrenia, con los enormes daños que causa, y la lamentable falta de conocimiento sobre su fisiopatología molecular, es una enfermedad mental penosa. Su tratamiento ha sido empírico, descubierto accidentalmente y no comprendido racionalmente. Además, los tratamientos son parciales ya que la psicosis es el campo de los síntomas que responden al tratamiento, en tanto que los síntomas cognitivos y negativos responden mínimamente. Los tratamientos exitosos para la esquizofrenia, aunque siguen siendo inadecuados, han sido bastante recientes. Delay et al. fueron los primeros en informar la eficacia de la cloropromazina en 1952 [1], y sólo en 1963 Carlsson y Lindquist identificaron el mecanismo de tal acción [2]. Este grupo de antagonistas de los receptores de la dopamina – directos e indirectos, complejos y simples, de primera y segunda generación – constituyen hoy nuestra principal herramienta de tratamiento. Aunque es fácil subrayar las deficiencias de esas medicaciones, es verdad sin duda que son mucho mejores que las que existían antes de 1950 [3].

Nos encontramos en un momento en que podemos preguntarnos cuál de los múltiples tratamientos antipsicóticos es el mejor en efectividad, eficacia y tolerancia. Para dar una respuesta a estas cuestiones, se hizo el estudio CATIE (Ensayos Clínicos Antipsicóticos de Efectividad de la Intervención – Clinical Antipsychotic Trials for Interventions Effectiveness, CATIE) patrocinado por el NIMH [The National Institute of Mental Health]. La investigación CATIE es un estudio multicéntrico, multifásico y multifármacos de la mayoría de los medicamentos antipsicóticos comercializados. Un total de 1.493 pacientes ingresaron a la fase I del estudio CATIE, cuyos resultados sugirieron la superioridad de la olanzapina en la duración del período de tiempo antes de abandonar el tratamiento [4]. Existía la esperanza de que nuevos medicamentos antipsicóticos con menores efectos secundarios metabólicos pudieran tener una eficacia similar pero este no fue el caso. Algunos han indicado que los medicamentos antiguos, como la perfenazina, de menor precio, pueden hoy nuevamente transformarse en terapias racionales de primera línea. Sin embargo, para muchos médicos clínicos el recuerdo de los pacientes que sufren disquinesia tardía es aún una obsesión. El debate sobre los medicamentos de primera generación, más baratos, opaca los discretos resultados de la fase I.

De esta manera, el primer informe también mostró, una vez más, la cruda realidad de las limitaciones terapéuticas de los medicamentos antipsicóticos y sus problemáticos efectos secundarios, especialmente los efectos metabólicos. En este artículo del American Journal of Psychiatry (nota del editor vol. 163, abril 2006 que se publica en el mismo número que esta editorial), continúa la historia de CATIE. Stroup et al. informan sobre el estudio de “tolerabilidad” fase II de CATIE, que comparó tres medicamentos antipsicóticos de segunda generación (olanzapina, quetiapina y risperidona) con la ziprasidona (un medicamento bastante nuevo que no entró en la fase I) administrados a individuos que suspendieron la medicación en la fase I por razones de tolerancia. También en este número del American Journal of Psychiatry, McEvoy et al. informan sobre un estudio CATIE fase II en el que se compara la eficacia de la clozapina con medicamentos antipsicóticos de segunda generación en pacientes que habían interrumpido la medicación en la fase I por la pobre eficacia del fármaco. Los estudios CATIE son de diseño naturalístico, supuestamente más cerca de lo que se hace en el “mundo real” de la práctica clínica que los ensayos de la industria para registrar un medicamento. Los estudios CATIE deben ofrecer información más directa sobre el uso clínico del medicamento.

El estudio de Stroup comenzó con el 43% de la cohorte inicial y la tasa de abandono desde el inicio del estudio y su finalización, seis meses después, fue del 74%. Aunque estas tasas son importantes, pueden entenderse por la naturaleza difícil de su metodología, que permitió a los pacientes continuar con la medicación solamente en cuanto ellos y sus médicos considerasen que podrían ser tratados con éxito con el medicamento seleccionado. La olanzapina y la risperidona mostraron ser superiores en la duración de tiempo del tratamiento desde el inicio hasta la suspensión, siguiéndoles la quetiapina y la ziprasidona. Los perfiles de efectos secundarios relativos reflejan lo visto en el estudio fase I: la olanzapina provoca aumento importante de peso y cambios metabólicos (aumento del colesterol y de los triglicéridos); la risperidona causa hiperprolactinemia, y no se observa ninguna diferencia entre los medicamentos en lo que respecta al trazado electrocardiográfico (ECG) (incluso en el intervalo QT). Dado que muchos médicos clínicos consideran que las dosis relativas no estaban balanceadas, es difícil tomar como puntos de referencia a las comparaciones de efectividad de los medicamentos. Pero las consecuencias de los efectos secundarios son asombrosas en magnitud y extensión, y demuestran que la medicación constituye una carga significativa para las personas con esquizofrenia.

El estudio de McEvoy comenzó con sólo el 9% de la cohorte original (seleccionados entre aquellos tratamientos cuya eficacia falló en la fase I); 69% de los participantes en la fase II suspendieron el tratamiento entre el inicio y la finalización del estudio. La cohorte bajo tratamiento parece un grupo de “no respondedores al tratamiento”, donde predominan hombres de más edad, con mayor cantidad de hospitalizaciones previas y mayor puntuación psicopatológica antes del inicio del tratamiento. Contrariamente a todos los informes CATIE previos, este estudio de “efectividad” muestra una clara diferencia en los resultados entre los grupos de estudio. El tiempo transcurrido hasta la suspensión de la clozapina (10,5 meses) fue casi tres veces mayor que el correspondiente a los tres medicamentos antipsicóticos nuevos, olanzapina, risperidona y quetiapina, que fue en promedio de 2,9 meses. Los resultados con respecto a la eficacia concuerdan con el tiempo transcurrido hasta la interrupción del tratamiento. Los datos ayudan a responder la pregunta clínica crítica “¿Qué hacer si un medicamento antipsicótico nuevo falla?” La evidencia, mucho más clara de lo que muchos clínicos pudieran haber creído, es que la clozapina es la única alternativa racional. Esta respuesta sólo es atenuada por los efectos secundarios significativamente importantes que produce la clozapina, que fueron comprobados una vez más: ganancia de peso, mayores valores metabólicos, sialorrea, sedación y la agranulocitosis que todos sabemos que se presenta, aunque actualmente exista una metodología de vigilancia adecuada. Pero éste es un perfil de riesgo de efecto secundario que es altamente compensado por la mayor efectividad y eficacia de la clozapina. La sugerencia de McEvoy y col. de que deberíamos “desarrollar modelos de prestación de servicios que fomenten un mayor uso [de clozapina]” es una idea realmente oportuna. Este estudio confirma totalmente lo que hemos visto anteriormente: que la clozapina es nuestro medicamento más eficaz para el tratamiento de la psicosis esquizofrénica.

Diversos aspectos de estos dos estudios pueden crear controversias y plantearnos desafíos que nos hagan pensar en soluciones creativas. La posibilidad de la disparidad de dosis en los medicamentos administrados en un ensayo, que se cita frecuentemente (incluso en estos dos artículos), que posiblemente explicaría las diferencias en los resultados, pone de relieve las limitaciones de nuestras mediciones de dosis. Para desarrollar rangos de dosis equivalentes entre los fármacos es necesario tener una medida objetiva de la acción de cada medicamento (más allá del efecto clínico); esta meta es actualmente posible si se utilizan técnicas de diagnóstico por imagen molecular, y deberían hacerse. Como ya conocemos algunos de los lugares del lugar de la acción molecular (por ejemplo los receptores de la dopamina y de la serotonina), con una investigación adicional podrían obtenerse estimaciones objetivas de equivalencias de dosis. Un ejemplo de tal investigación es el informe de Remington et al. publicado en marzo en el American Journal of Psychiatry que usó la técnica de diagnóstico por imagen PET para definir el rango de dosis para la risperidona de acción prolongada [5]. Además, para facilitar su implementación en la práctica, el estudio CATIE utilizó una nueva definición operacional de efectividad: interrupción de un tratamiento por cualquier razón. Se observaron altísimas tasas de suspensión, lo que sugiere una insatisfacción enorme e ineficacia medicamentosa. Sin embargo, en el contexto de este estudio multifásico, esa alta tasa de cambios puede reflejar el comportamiento real de médicos clínicos responsables que trabajan con fármacos inadecuados en un entorno que estimula el cambio de medicación. La interrupción de un tratamiento por alguna razón puede ser más una medida de la esperanza de los médicos en una nueva medicación que una ponderación del fracaso de tratamiento que se está llevando a cabo.

Hasta ahora no se habían realizado estudios sobre tratamientos que hayan mostrado tan claramente las ventajas y los inconvenientes para las personas que necesitan un fármaco antipsicótico. No existe un claro “ganador” entre los medicamentos antipsicóticos de segunda generación cuando se evalúa efectividad y eficacia contra efectos secundarios, ni tampoco un claro “perdedor”. Sólo la clozapina es superior, a pesar de que sus efectos secundarios son un evidente desafío. Estos datos demuestran claramente que los riesgos y beneficios de cualquier fármaco precisan ser sopesados para cada paciente, así como también debe sopesarse el riesgo de efectos secundarios repetidamente durante el tratamiento. Los efectos secundarios deben ser controlados continuamente, y es necesario ajustar la dosis del fármaco para mantener una óptima salud médica y psiquiátrica del paciente. Los resultados CATIE están repletos de datos oportunos, pertinentes, interesantes y estimuladores que ponen de relieve aspectos sobre cómo deberíamos tratar, controlar y asesorar a nuestros pacientes que padecen esquizofrenia para ayudarlos a mejorar al máximo su salud y recuperación.

Los efectos metabólicos y somáticos de la olanzapina y de la clozapina también tienen implicaciones en la práctica psiquiátrica. En tanto que los medicamentos psicotrópicos se consideraban relativamente libres de efectos secundarios, los psiquiatras podían practicar en escenarios apropiados para otros profesionales de la salud mental. Sin embargo, los tratamientos con medicamentos que producen efectos secundarios importantes demandan clínicas que permitan detectar y manejar aquellos que son más graves. Este conocimiento significa que el consultorio del médico clínico debe estar equipado para controlar adecuadamente los efectos secundarios de los medicamentos antipsicóticos. Esfigmomanómetro, balanzas, cintas métricas para tomar medidas corporales, un proceso para la vigilancia de la química plasmática y electrocardiogramas, y poder contar con consultores médicos calificados son muy importantes para la práctica psiquiátrica. Una información dinámica de los efectos secundarios del medicamento debe ocupar un lugar prominente en la tabla psiquiátrica del paciente. Las consecuencias médicas de los medicamentos psiquiátricos son reales, evitables y requieren un control específico. Los médicos clínicos deberán contar con sistemas que les permitan realizar una vigilancia eficaz de los efectos secundarios de los medicamentos para mantener y promover tanto la salud física como psiquiátrica de sus pacientes.

El hecho de que estos estudios hayan sido financiados por el NIMH aumenta nuestra confianza de que sean lo más independientes posible de intereses comerciales o libres de otros sesgos o “giros”. Sin embargo, notamos que los resultados de los estudios CATIE, a pesar de ser más amplios y profundos que nuestros conocimientos previos, confirman los datos sobre eficacia y efectos secundarios, que ya conocíamos, provenientes de investigaciones farmacéuticas. Esta observación debería aumentar nuestra confianza en los resultados de los ensayos que se hacen para registrar medicamentos, limitados como están a la eficacia comparativa de un compuesto, o posiblemente dos.

Es evidente que estos estudios resaltan la gran necesidad médica del tratamiento de la esquizofrenia. El sólo conocimiento de la base molecular de esta enfermedad psicótica facilitará el desarrollo de un tratamiento racional. Aún resta mucho por aprender. Debemos dar una respuesta activa a la necesidad crítica de nuevos tratamientos para la esquizofrenia y a la comprensión real de los mecanismos de la enfermedad con una investigación creativa, avances audaces de creatividad y una observación clínica astuta. Es el momento preciso para que haya una colaboración innovadora entre médicos clínicos, neurocientíficos básicos y mediadores (translational) y la industria, para identificar estrategias de investigación y llegar a la comprensión molecular precisa que permita promover tratamientos racionales. Además, el campo psiquiátrico debe crear y sostener equipos de personas para examinar tratamientos innovadores, como es el caso reciente del consorcio CATIE.

Notas:
– Dirigir solicitudes de copias impresas a la Dra. Tamminga, UT Southwestern Medical Center, Department of Psychiatry, 5323 Harry Hines Blvd., #NC5.914, Dallas, TX 75390-9070; Carol.Tamminga@UTSouthwestern.edu (e-mail).
– La Dra. Tamminga informa sobre una relación ad hoc de consultoría con Jansen Pharmaceuticals. El Dr. Freedman ha revisado este editorial sin encontrar ninguna evidencia que esta relación ha tenido alguna influencia en el artículo.

Referencias:
1. Delay J, Deniker P, Harl J-M: Traitement des états d’excitation et d’agitation par une méthode médicamenteuse derivee de l’hibernothérapie. Ann Med Psychol 1952; 110:267-273.
2. Carlsson A, Lindquist M: Effect of chlorpromazine and haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol 1963; 20:140-144.
3. Tamminga CA: Development in somatic treatments. Am J Psychiatry 1994; 151(June suppl):216-219.
4. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, Hsiao JK: Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353:1209-1223.
5. Remington G, Mamo D, Labelle A, Reiss J, Shammi C, Mannaert E, Mann S, Kapur S: A PET study evaluating dopamine D2 receptor occupancy for long-acting injectable risperidone. Am J Psychiatry 2006; 163:396-401.

[N.E.: ver “La comparación de medicamentos para la esquizofrenia favorece a menudo el estudio financiado por la empresa (Comparison of Schizophrenia Drugs Often Favors Firm Funding Study)”, de Shankar Vedantam, Washington Post, 12 de abril de 2006, traducido y publicado en la Sección Reportes Breves de esta edición del Boletín Fármacos].

(regresa a investigaciones)