Políticas, Regulamentação, Registro e Divulgação de Resultados

A continuação, resumimos um artigo que Marianne Demasi publicou no BMJ [1]. O artigo questiona se a FDA supervisionou adequadamente os locais de ensaios clínicos onde as vacinas e medicamentos contra a covid-19 foram desenvolvidos.

Em 25 de setembro de 2020, a FDA recebeu uma reclamação de Brook Jackson, que havia trabalhado como diretor regional do Ventavia Research Group, um CRO que conduzia ensaios clínicos da vacina de RNAm covid-19 da Pfizer. Jackson identificou problemas em três dos locais de teste e disse ao inspetor da FDA que houve dados falsificados, problemas com a cegueira dos pacientes e atrasos no rastreamento de eventos adversos.

A FDA ignorou os problemas e não inspecionou os centros onde o ensaio em questão estava sendo conduzido. De fato, antes de autorizar a vacina de RNAm, a FDA inspecionou apenas 9 dos 153 locais onde o estudo da Pfizer foi conduzido, 10 dos 99 locais onde o estudo da Moderna foi conduzido e 5 dos 73 locais onde o remdesivir foi estudado.

Os especialistas qualificaram a supervisão dos ensaios clínicos realizados pela FDA de “grosseiramente inadequada”. Eles dizem que o problema não se limita à falta de fiscalização dos produtos da covid e que quando identifica infrações o órgão também não informa o público ou às revistas científicas.

David Gortler, farmacêutico e farmacologista que atuou como revisor médico da FDA, de 2007 a 2011, e foi consultor sênior do comissário da FDA em 2019-21, disse que a FDA está “colocando em risco a saúde pública” ao não divulgar as violações descobertas durante as inspeções. de locais de ensaios clínicos. “A falta de total transparência e compartilhamento de dados impede que médicos e outros cientistas confirmem os dados de forma independente ou façam avaliações abrangentes de risco-benefício”.

Entre março e julho de 2020, no auge das restrições da pandemia, a FDA interrompeu as inspeções aos centros e apenas as mais críticas foram feitas. No entanto, Gortler diz que a FDA deveria ter intensificado sua supervisão porque os produtos da covid-19 estavam sendo desenvolvidos em uma velocidade vertiginosa e seriam usados por milhões de pessoas.

Um ex-funcionário do Escritório de Investigações Criminais da FDA também expressou preocupação com a falta de resposta da agência à reclamação de Jackson, especulando que “Eles (líderes da FDA) provavelmente temiam as críticas que certamente teriam recebido por atrasar uma vacina (que eles sabiam que acabariam aprovando-a de todas formas)… O que quero dizer é que, em vez de proteger o público, os reguladores foram cúmplices”.

A FDA disse que se adaptou às restrições de viagens e divulgou um projeto de orientação para conduzir avaliações regulatórias remotamente, usando mídia virtual, videoconferência e registros remotos.

Gortler, que é um inspetor credenciado pela FDA, riu da proposta. “Não dá para fazer uma inspeção à distância. É como dizer que vou parar alguém à distância. É preciso estar no local e observar todas as nuances como limpeza, organização, coordenação da equipe e até a linguagem corporal”.

O problema da falta de fiscalização não se limita ao que aconteceu durante a pandemia. Um relatório de 2007 do Escritório do Inspetor Geral (OIG) do Departamento de Saúde e Serviços Humanos revelou que, entre 2000 e 2005, a FDA auditou menos de 1% dos locais de ensaios clínicos localizados nos EUA. Em resposta ao relatório, a FDA confirmou que havia criado uma força-tarefa específica e “desenvolvido novos regulamentos e orientações para melhorar a condução de ensaios clínicos e aumentar a proteção das pessoas que participam neles”.

Em 2015, Charles Seife, professor de jornalismo da Universidade de Nova York, conduziu uma análise de ensaios clínicos publicados entre 1998 e 2013 que foram inspecionados pelo FDA e nos que foram detectadas práticas questionáveis.

Dos 57 ensaios clínicos que atenderam a essas características: 39% tiveram informações falsificadas ou deturpadas, 25% apresentaram problemas com relatórios de eventos adversos, 74% violaram o protocolo, 61% tiveram um manuseio inadequado ou impreciso de registros e 53% não protegeram o paciente segurança ou tiveram problemas com supervisão ou consentimento informado.

Além disso, apenas 4% dos ensaios em que houve violações significativas o mencionaram nas publicações sobre o estudo.

Em 2020, a Science analisou como a FDA tinha aplicado os regulamentos de pesquisa clínica, entre 2008 e 2019, e descobriu que a agência costumava ser descuidada, lenta e reservada. De acordo com essa investigação, a FDA raramente impunha sanções e quando avisava formalmente aos pesquisadores de que estavam infringindo a lei, muitas vezes, não conseguia garantir que os problemas fossem remediados.

A FDA ainda não sabe quantos centros de ensaios clínicos estão operando nos Estados Unidos e no exterior, um problema que o relatório do Escritório do Inspector Geral (Office of the Inspector General – OIG) já tinha identificado há 15 anos.

Por outro lado, Gortler disse que “a FDA deveria publicar os nomes, datas e resultados de inspeção de cada uma dessas instalações (sem rasuras) em um local acessível em seu site e não enterrá-los em algum lugar quase impossível de encontrar… O público tem o direito de saber se houve alguma violação antes de optar pelo uso de um produto regulamentado pela FDA”.

Segundo um relatório do Gabinete de Prestação de Contas do Governo (Government Accountability Office) divulgado em janeiro de 2022, no ano de 2007 a taxa de rotatividade de pessoal da FDA em áreas científicas importantes foi o dobro de outras agências governamentais, o que impede a agência de cumprir sua função. Cerca de 70% dos funcionários de carreira da FDA, que trabalhavam em 2008, eram elegíveis para se aposentar até o final de 2014.

Apesar de haver centenas de milhares de centros de testes clínicos operando nos Estados Unidos e no exterior, a FDA emprega apenas 89 inspetores para garantir a qualidade e a integridade dos dados enviados à agência em solicitações de comercialização.

Ocasionalmente, o FDA descobre práticas reprováveis, como a não obtenção do consentimento informado, falsificação de dados ou violações na notificação de efeitos adversos. Embora a FDA publique seus relatórios de inspeção, o banco de dados não é exaustivo e os relatórios não são divulgados proativamente. Quando são publicados, eles têm muitos textos riscados (redações) que dificultam a vinculação de problemas a um determinado medicamento ou ensaio clínico.

A FDA geralmente não notifica às revistas ou o público sobre a má conduta ética que descobre nas pesquisas. Isso é preocupante, por exemplo, a FDA inspecionou os locais do estudo Record 4 (que estudou rivaroxaban) e identificou deficiências graves em oito dos 16 locais de estudo.

As violações foram tão numerosas e graves que a FDA excluiu o ensaio ao avaliar a comercialização do medicamento. Mas quando o estudo foi publicado no The Lancet, em 2009, não havia menção a problemas de integridade de dados e outros autores citaram o artigo mais de 1.100 vezes.

Quando o BMJ pediu comentários aos autores do artigo sobre o Record 4, alguns disseram que não estavam totalmente cientes dos problemas com a integridade dos dados.

Gortler considera inconcebível que a FDA retenha esta informação do público. “A imperícia deve tornar-se pública imediatamente. Não fazer isso é negligência e irresponsabilidade”, diz.

Muitos dizem que a FDA precisa de mais fundos e pessoal para fazer as inspeções. No mínimo, a agência deveria inspecionar os centros quando forem feitas reclamações ou surgirem problemas. No entanto, Gortler discorda e acredita que a agência tem recursos suficientes. Com um orçamento total de US$ 6,1 bilhões em 2021, o que a agência precisa é ser mais ágil, eficiente e ter funcionários interessados em melhorar a saúde pública.

“A conclusão é que a FDA tem mais de 18.000 funcionários em tempo integral, mais do que qualquer outra agência reguladora de medicamentos, então poderia ter treinado e reequipado qualquer um para lidar com a necessidade de inspeções aumentadas”, afirma. “Metade de seu orçamento, cerca de US$ 3 bilhões, é de uso discricionário, o que significa que poderia ter contratado especialistas, aposentados ou treinar novamente os funcionários existentes. Contudo, a empresa optou por não fazê-lo. A agência não funciona.”