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Investigaciones

Antibióticos rutinarios para el parto prematuro: riesgo de parálisis cerebral
(Routine antibiotics for preterm labour: risk of cerebral palsy)
Rev Prescrire 2010; 30(319):352-353
Traducido por Salud y Fármacos

• Estudios epidemiológicos han sugerido una relación entre la infección materna y el parto prematuro. Sin embargo, el ensayo Oracle II, con aproximadamente 6.000 mujeres embarazadas, mostró que la administración rutinaria de antibióticos (eritromicina o amoxicilina + ácido clavulánico) en caso de parto prematuro espontáneo sin ruptura de membranas o signos claros de infección no aportaba beneficios inmediatos a los recién nacidos. Una revisión sistemática confirmó posteriormente este hallazgo.
• En 2008, el seguimiento hasta los 7 años de edad de 3.196 de los niños nacidos de las madres de este estudio mostró un aumento estadísticamente significativo de parálisis cerebral en niños cuyas madres habían recibido eritromicina o amoxicilina + ácido clavulánico.
• En la práctica, los antibióticos no deberían prescribirse de forma rutinaria a mujeres con parto prematuro y sin ruptura de membranas o signos de infección debido al aumento del riesgo de parálisis cerebral. Los probables beneficios superan los riesgos cuando se diagnostica una infección bacteriana significativa.

En Francia, aproximadamente el 7% de los bebés nacen de parto prematuro (a)(1,2). Estudios epidemiológicos han mostrado una relación entre la infección materna y el parto prematuro, lo que ha llevado a la realización de estudios en esta situación clínica, incluso en mujeres sin signos claros de infección (1, 3).

El ensayo británico Oracle II, publicado en 2001, incluyó 6.295 mujeres con parto prematuro, sin ruptura de membranas o signos de infección. Estas mujeres recibieron de forma aleatoria un ciclo oral de 10 días de duración de un tratamiento con amoxicilina + ácido clavulánico, o eritromicina, o ambos, o un placebo. No se mostró beneficio alguno a corto plazo para los recién nacidos expuestos a los antibióticos intraútero (b)(4).  La mayoría de los niños nacidos durante este ensayo recibieron seguimiento durante 7 años y los resultados se publicaron en 2008 (5).

Esta revisión examina las consecuencias a largo plazo de la exposición tardía a antibióticos en el embarazo.

Más de 3.000 niños recibieron seguimiento hasta los 7 años de edad. Entre los 4.473 niños considerados aptos, 3.196 (71%) recibieron seguimiento hasta los 7 años de edad (5).

Los padres recibieron un cuestionario sobre la salud de sus hijos (c)(5,6). Este cuestionario incluía ítems del sistema de clasificación MAHS (Estado de salud de atributo múltiple), que evalúa el estado de salud del niño mediante herramientas validadas centradas en la vista, la audición, el habla y la ambulación (5,6).

Más discapacidades 7 años después de la exposición al antibiótico. En el grupo de niños expuestos a eritromicina o amoxicilina + ácido clavulánico intraútero, se produjo un aumento estadísticamente significativo de parálisis cerebral en comparación con los niños no expuestos.

En los grupos amoxicilinia + ácido clavulánico, hubo un 3,2% de niños afectados en comparación con el 1,9% de los niños en los grupos no expuestos a esta combinación, con una odds ratio de 1,69 (intervalo de confianza del 95% 1,07-2,67). De forma similar, en los grupos de eritromicina se vieron afectados el 3,3% de los niños, en comparación con el 1,7% de los niños en los grupos no expuestos a este fármaco, obteniendo una odds ratio de 1,93 (IC 95% 1,21-3.09) (d) (5,7). En el grupo expuesto a la combinación, amoxicilina + ácido clavulánico y eritromicina, la odds ratio fue de 2,91 (IC 95% 1,50-5,65) en comparación con el grupo placebo.

De media, se produjo un caso adicional de parálisis cerebral por cada 64 pacientes tratados con eritromicina o 79 pacientes tratados con amoxicilina + ácido clavulánico.

Las diferencias entre los grupos tratados con eritromicina en monoterapia y de amoxicilina + ácido clavulánico en combinación, en comparación con la rama de doble placebo no fue estadísticamente significativa, pero el poder estadístico fue demasiado bajo para poder descartar un posible riesgo.

Otros parámetros no afectados por los antibióticos. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en el número de fallecimientos, trastornos conductuales o del aprendizaje, o trastornos no neurológicos entre los grupos de niños cuyas madres recibieron o no eritromicina o amoxicilina con ácido clavulánico combinado (5). Este también es el caso de la epilepsia, la hidrocefalia, el síndrome de hiperactividad, los trastornos respiratorios, la diabetes y las hospitalizaciones (5).

En la práctica: no se debe administrar terapia antibiótica rutinaria en partos prematuros espontáneos. Los hallazgos a largo plazo de este ensayo deberían interpretarse con precaución debido al posible sesgo, especialmente cuando se perdió el seguimiento de 1.277 niños (5).

Sin embargo, estos hallazgos deben tenerse en cuenta a la hora de sopesar los daños y beneficios potenciales de la terapia antibiótica al término del embarazo.

En casos de parto prematuro espontáneo, sin ruptura de membranas o claros signos de infección, los antibióticos no deben prescribirse de forma rutinaria debido a la falta de beneficios a largo plazo para el recién nacido y el riesgo de complicaciones neurológicas a largo plazo.

Por el contrario, los probables beneficios superan los riesgos en caso de una infección bacteriana documentada, la cual resulta más problemática.

Notas

a- Se considera parto prematuro cuando se produce antes del final de la semana 37 de gestación. Signos de parto prematuro incluyen contracciones uterinas acompañadas por cambios cervicales. A menudo el parto prematuro parece sobrediagnosticado en ensayos clínicos: en el grupo placebo del ensayo Oracle II, dos tercios de las mujeres diagnosticadas con parto prematuro no tuvieron el parto en el plazo de 48 horas y un tercio tuvo el parto a término (ref. 1,2).

b- Una revisión sistemática realizada por Cochrane Collaboration llegó a la misma conclusión (ref. 8.0)

c- Se empleó la siguiente metodología para contactar a las familias y para el seguimiento de los niños (ref. 9). A la inclusión en el estudio, las madres recibieron información sobre los métodos propuestos para el seguimiento de sus hijos en un formulario de consentimiento por escrito. Los niños fueron localizados mediante el Instituto Nacional de Estadística (INE) y contactando a sus médicos de familia. La información sobre los fallecimientos y la emigración desde el Reino Unido fue proporcionado por el INE para evitar el envío de recordatorios innecesarios. De forma similar, no se enviaron recordatorios a las familias cuyos hijos habían sido adoptados o entregados en custodia. La información se obtuvo a través del Servicio Nacional de Salud (SNS). Si una familia no respondía inicialmente a una carta, se contactaba a su médico de familia para determinar el motivo (niño bajo tratamiento, padres que no hablaban inglés, etc.). A los 7 años de edad, tras comprobar la dirección de los padres, se envió un folleto informativo seguido por un cuestionario en las semanas siguientes. Si no se obtenía una repuesta, se contactaba con el medico de familia. Si no se obtenía un repuesta en las tres semanas posteriores se enviaba un segundo recordatorio, una segunda carta o se contactaba por teléfono con la familia.

d- Cincuenta niños fueron diagnosticados de parálisis cerebral tras la exposición a amoxicilina + ácido clavulánico (n=1587) frente a 30 en ausencia de estos fármacos (n=1586) y 53 tras la exposición a eritromicina (n=1611) frente a 27 en ausencia del mismo (n=1562)(ref. 5).

Búsqueda Bibliográfica

Nuestra búsqueda en la biblioteca Prescrire se basó en el acceso a las siguientes bases de datos: Embase/Excerpta Medica Drugs and Pharmacology (1991 – 1^er cuatrimestre 2010), Medline (1996 – Semana 4 de febrero 2010), y la biblioteca Cochrane (CDSR [Bases de Datos de Cochrane de Revisiones Sistemáticas, por sus siglas en inglés], DARE [Base de Datos de Revisiones de Efectividad, por sus siglas en inglés], HTA [Evaluación de Tecnologías Sanitarias, por sus siglas en inglés]; 2010 número 1). También consultamos un libro de texto de farmacología clínica (Martindale The Complete Drug Reference).

1.  Prescrire Rédaction “Menace d’accouchement \ prématuré: les tocolytiques ont une place limitée”, Rev Prescrire 2002; 22 (232): 676-686.

2.  Prescrire Rédaction “Idées-Forces Prescrire: menace d’accouchement prématuré” Rev Prescrire 2008; 28 (297).

3.  Prescrire Rédaction “Infections et prématurité: des liens encore très flous” Rev Prescrire 2002; 22 (232): 680-681.

4.  Kenyon SL et al. “Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomised trial- Lancet 2001; 357: 989-994.

5.  Kenyon S et al. “Childhood outcomes alter prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour: 7-year follow-up of the ORACLE II trial” Lancet 2008; 372: 1319-1327.

6.  Kenyon S et al. -MRC ORACLE Children Study. Long term outcomes following prescription of antibiotics 10 pregnant women with either spontaneous preterm labour or preterm rupture 01 the membranes’ BMC Pregnancy Childbirth 2008; 8: 14.

7.  Prescrire Rédaction “Rapport de cotes: une estimation du risque relatif, sous certaines conditions” Rev Prescrire 2008; 28 (298): 626-629.

8.  King JF et al. “Prophylactic antibiotics [or inhibiting preterm labour with intact membranes” (Cochrane Rcview). In: “The Cochrane Library” John Wiley & Sons, Chichester 2009 issue 2: 63 pages.

9.  Kenyon S et al. “Childhood outcomes after prescription of antibiotics 10 pregnant women with preterm rupture of the membranes: 7 -year Follow-up of the ORACLE 1 trial” Lancet