ETICA Y DERECHO

Breves

Se cuestiona el papel de los médicos en los estudios de medicamentos
(Doctors’ role in drug studies criticized)
John Fauber
Journal Sentinel on Line, 30 de mayo 2010
http://www.jsonline.com/features/health/95198129.html
Traducido por Salud y Fármacos

Richard Page piensa que dronedarone (Multaq) es un medicamento excelente para la fibrilación auricular, un problema de salud que afecta a más de dos millones de estadounidenses. Page es jefe del departamento de medicina de la Escuela de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin y debe saberlo, ya que fue co-autor de un estudio internacional de gran tamaño que sirvió para que la FDA autorizase la comercialización de ese medicamento en el 2009. Esta decisión puede representar cientos de millones de dólares en ventas para su productor, Sanofi-Aventis.

Page, al poner su nombre en el artículo, permitió que Sanofi-Aventis dictara los términos. Él garantizó que la información estaba completa y era precisa, a pesar de no haber visto los datos originales. La compañía que pagó el estudio recopiló los datos e hizo el análisis, sin que hubiera ningún tipo de auditoria externa que pudiera verificar si estaban completos y eran precisos.

Page dice que hay que fiarse de la compañía farmacéutica.  “Si se comprobase que estas compañías falsifican información no podrían seguir operando” dijo “Estaba y sigo estando satisfecho, porque el estudio se realizó de forma adecuada”. Pero cada vez hay más críticos que dicen que algo anda mal con la forma como se realiza la investigación en Estados Unidos. Se refieren a un creciente número de escándalos que acusan a las compañías farmacéuticas de esconder o manipular los datos, y de sesgar los resultados para que los medicamentos aparenten ser mejores y más seguros.

En el caso de Multaq, Page y los seis co-autores tenían vínculos con Sanofi-Aventis en el momento en que se realizó el estudio. Dos de los autores trabajaban para la compañía y tenían acciones. Page y los otros cuatro trabajaban como consultores o ponentes en los eventos organizados por la compañía.

Se está cuestionando si el medicamento redujo las muertes cardiovasculares – un efecto que no fue aceptado por el comité de la FDA.

Una vocera de Sanofi-Aventis dijo que la compañía realiza sus ensayos clínicos de acuerdo con los mejores estándares científicos, hace un análisis riguroso y reporta los resultados con precisión. “Esto incluye el ensayo clínico de Multaq”, escribió Carrie Melia, la vocera de la compañía en un correo electrónico a Sentinel Journal.

Los estudios pagados por compañías farmacéuticas tienen mayores probabilidades de dar resultados positivos que los pagados por organizaciones sin ánimo de lucro que no se benefician de que un medicamento salga al mercado.

Por ejemplo, según un estudio publicado en JAMA en el 2006, en el caso de tratamientos cardiovasculares, el 40% de los ensayos pagados por grupos sin ánimo de lucro demostraron resultados positivos, comparado con el 66% de los estudios financiados por la industria,

Según Eric Campbell, profesor asociado de la escuela de medicina de Harvard que se dedica a estudiar los conflictos de interés en medicina, cuando los autores no tienen acceso y control del protocolo y de los datos, es más fácil manipular la información. “Si se eliminan datos o se ajustan, o se manipulan para expresar algo que no representa la verdad o la forma como el medicamento se comporta, se perjudica la ciencia y los pacientes” dijo Campbell.

Veamos el caso del Vioxx que fue retirado del mercado por su productor Merck, en el 2004. Un análisis realizado en el 2008 muestra que mientras en el 2001 Merck dijo a la FDA que el medicamento no aumentaba el riesgo de muerte, los documentos internos de la compañía mostraban que la tasa de muerte entre los pacientes que utilizaban Vioxx era tres veces superior a la de los pacientes en el grupo placebo.

Bajo el microscopio

La conducta de la industria sigue estando bajo el microscopio. Este mes, un nuevo análisis de la información proporcionada por chivatos (wistleblowers) sobre el comportamiento ilegal de la industria ha identificado 18 casos que han ocasionado investigaciones por el gobierno federal. Según el New England Journal of Medicine (NEJM), los casos, que salieron a la luz entre 2001 y 2009, ocasionaron el pago de US$9.000 millones en acuerdos extra-judiciales.

Muchos de esos casos eran por promoción ilegal y posiblemente peligrosa de medicamentos para usos no aprobados, también llamada “off-label” o fuera de etiqueta.

Si bien es ilegal que las compañías promuevan medicamentos para usos no aprobados, una vez se autoriza la comercialización de un producto, los médicos pueden recetarlo para usos no aprobados. Estas ventas fuera de etiqueta representan una fuente de ingresos importante para la industria, y no tienen que probar que el medicamento sea seguro y efectivo.

Multaq es un producto caro. A las dosis utilizadas en este estudio cuesta US$290 al mes, o US$3.480 al año en una farmacia de Milwaukee. Antes de que saliera al mercado el año pasado ya se había vinculado a problemas severos.

En el 2003 se interrumpió uno de los ensayos clínicos con Multaq porque morían más personas en el grupo en tratamiento que en el grupo control. Este estudio se publicó en el 2008. A pesar de eso, el estudio de Page que se publicó en el NEJM en febrero 2009 lo describía como un producto que reduciría significativamente las muertes cardiovasculares. Menos de un mes más tarde, el panel de asesores de la FDA criticaba este tipo de afirmación.

En marzo 2009, en la reunión del panel asesor de la FDA, se expresó preocupación por el uso fuera de etiqueta de Multaq. “Este medicamento mató a mucha gente durante el primer ensayo clínico, y hay mucha preocupación”, dijo Sidney Wolfe, un critico de la industria que desde 2008 es miembro del Comité de Seguridad y Manejo de Riesgos de la FDA (Drug Safety and Risk Management).

“Sabemos que el medicamento es tóxico. Sabemos que este medicamento, en ciertas circunstancias ha matado a gente y, por las experiencias de marketing que hemos estudiado, podemos predecir que su utilización fuera de etiqueta está garantizada – y ocurrirá en todas partes”.

Melia, una vocera de Sanofi-Aventis, dijo que el ensayo clínico contaba con un comité independiente para monitorear la seguridad y contabilizar las muertes, hospitalizaciones y efectos adversos. El ensayo clínico fue diseñado por un comité independiente de expertos en colaboración con la industria.

Reconoció que la compañía recopiló y gestionó la información, pero dijo que tanto el comité de expertos como el comité responsable de monitorear la seguridad tenían acceso a la información analizada. Sin embargo ninguno de ellos accedió a los datos no procesados.

Ni Page ni Sanofi-Aventis han sido acusados de conducta no ética en el caso del ensayo clínico de Multaq.

Métodos cuestionables

Los críticos se están enfocando en estudios donde la industria farmacéutica recopila y controla la información de los ensayos clínicos, y luego los disemina entre los investigadores contratados para escribir los estudios.

Según Marcia Angell, ex-editora del NEJM, antes de 1980s, las universidades tenían control del dinero de la industria para realizar ensayos clínicos. Pero ahora las compañías con frecuencia contratan el diseño de los estudios y hacen el análisis, a veces sin permitir que los investigadores de la universidad accedan a los datos originales.

Los médicos deberían poder confiar en lo que leen en los artículos médicos y deberían saber que los resultados no han sido manipulados, dijo Catherine DeAngelis, un médico que es también editor de JAMA. Según ella, cuando la industria controla los datos sin que se sometan a un análisis independiente hay oportunidad para su manipulación. “Nuestro papel principal es proteger a los pacientes… si usted no puede confiar en lo que lee, ¿donde estamos?”. DeAngelis dijo que el ensayo con Multaq es un buen ejemplo de estudio cuestionable.

JAMA ya no acepta la publicación de este tipo de estudios. Si la industria realiza el análisis, alguien más -que no esté asociado con la industria- debe hacer un análisis independiente, pera que JAMA lo considere. DeAngelis impuso este requisito en 2005 tras recibir el manuscrito de un ensayo clínico, solicitar un análisis independiente, y recibir una negativa por parte de la compañía. Esto me dio a entender que “la compañía estaba escondiendo algo” dijo.  Otra revista publicó el estudio, y recientemente se han recibido informes de efectos adversos con ese producto.

De Angelis no quiso identificar a la compañía ni al producto pero dijo que si los reguladores descubren que se han manipulado los datos, diseminará información sobre el caso.

El NEJM, que publicó el estudio de Multaq, no tiene ese tipo de política. Gregory Curfman, editor jefe de la revista, dijo que los datos sobre los ensayos clínicos pertenecen a las compañías. Curfman defendió la decisión de su revista de publicar el hallazgo de que Multaq reduce la muerte cardiovascular en un 29% diciendo que se trataba de un hallazgo exploratorio, aunque el artículo no lo expresa de esta forma.

Curfman dijo que antes de poder afirmar que el medicamento tiene estos efectos hay que hacer otro ensayo clínico, y afirmó que los médicos lo saben.  Pero Campbell, de la escuela de medicina de Harvard, dijo que las compañías farmacéuticas utilizan estos hallazgos para incrementar las ventas de sus productos. “Hace mucho tiempo que sabemos que las compañías utilizan las publicaciones en revistas académicas para promover el uso fuera de etiqueta”. Campbell dijo que no es correcto que los académicos firmen este tipo de estudios.

Page dijo que él y otros médicos que trabajan en universidades participaron en la gestión del protocolo y el análisis de los datos. “El comité de expertos puede aparecer como autor del estudio porque estuvimos involucrados en el diseño, gestión y análisis de los datos, y en la preparación del manuscrito”.

Una práctica frecuente

Cuando se realizó el estudio Multaq, Page trabajaba en la escuela de medicina de la Universidad de Washington. En agosto se trasladó a la Universidad de Wisconsin.

Page dijo que su trabajo como consultor pagado para Sanofi-Aventis y otras compañías terminó en mayo 2008 al aceptar ser presidente de una asociación médica, lo que es incompatible con recibir financiamiento por parte de la industria.

“Esta alianza entre médicos e industria es útil para la población porque permite que la industria acceda a los expertos y a la vez los expertos supervisan lo que hace la industria” dijo. Es frecuente que académicos como Page estén en comités de expertos de ensayos clínicos financiados por la industria.

Page reconoció en una entrevista que ni él ni los otros autores habían tenido acceso a los datos “sin procesar” del ensayo clínico con Multaq, que involucró a 4.628 pacientes con fibrilación auricular de alrededor del mundo; pero sí obtuvo los informes de las muertes que ocurrieron alrededor del mundo, aunque no indicaban si el paciente estaba recibiendo Multaq o placebo, y comentó que el y otros miembros del comité de expertos evaluaron esta información. “Es más, la FDA examinó los datos originales y se mostró satisfecha con la forma en que se había realizado el estudio… la sugerencia de que el patrocinador influyó en la interpretación del ensayo es imprecisa”.

Page dijo que no hay problema en trabajar en un ensayo clínico en el que la industria controla los datos, si se sabe que la compañía va a hacer lo correcto. “Sabíamos como se iba a hacer el análisis, lo que no hicimos fue hacer el análisis nosotros mismos ni contratamos a otros estadísticos para que lo hicieran. Sanofi-Aventis patrocinó el estudio y pagó a los estadísticos. Hay una relación de confianza y no pensamos que falsificasen la información”.

Miembros del panel de expertos de la FDA han cuestionado la forma como se realizó el ensayo clínico, no si se falsificó la información.

Diferencias en la información

A diferencia de los académicos que figuran como autores en el análisis de Multaq que se publicó en el NEJM, la FDA obtuvo los datos sin procesar para poder revisarlos y realizar su propio análisis.

Uno de los miembros del panel de la FDA cuestionó las diferencias entre la información que apareció publicada y lo que se entregó a la FDA. Sanjay Kaul, miembro del comité asesor de FDA y director del laboratorio de fisiología vascular y trombosis de Cedars-Sinai Heart Institute, dijo que el artículo publicado concluía que el medicamento reducía las muertes por causa cardiovascular pero en realidad, según el diseño del estudio original, el beneficio no fue estadísticamente significativo.

La tasa de muerte por problema cardiovascular era un objetivo secundario del estudio. La medida principal fue una combinación de dos factores: la hospitalización por problema cardiovascular o muerte. Desde esta perspectiva, Multaq mostró un 24% de beneficios. Fue en base a esa información que la FDA aprobó el medicamento.

Kaul explica lo que sucedió de la siguiente manera: el estudio debía pararse tras reclutar a 4.300 pacientes. Con ese número, Multaq no reducía las muertes cardiovasculares en forma significativa. Se extendió el estudio y se incluyeron 328 pacientes. Entre los pacientes que se inscribieron tarde hubo cinco muertes en el grupo placebo y otra en el grupo tratado con Multaq. Tanto la compañía como los autores del artículo pensaron que era suficiente para afirmar que el producto tenía un efecto positivo sobre las muertes cardiovasculares. Esto es lo que se publicó en el NEJM, pero la FDA no les permitió que hicieran ese tipo de afirmación. Kaul dijo “no se pueden cambiar las reglas a medio juego”. Ni Page, ni el autor principal del estudio, el alemán Stefan Hohnloser, respondieron a estas preguntas.

Algunas dudas

Kaul dijo que la reducción del riesgo cardiovascular no era válida por otra razón. Las muertes cardiovasculares eran parte de otra categoría más amplia de muerte por cualquier causa. Como no hubo diferencias entre las tasas por todas las causas de muerte entre el grupo experimental y el placebo, la reducción en las muertes cardiovasculares tampoco podía considerarse válida.

“Estas observaciones cuestionan la calidad de la información y la confiabilidad de los datos”. Durante la audiencia de la FDA otros panelistas cuestionaron la información. William Calhoun, Universidad de Texas en Galveston, dijo durante la audiencia de marzo 2009 que “el beneficio sobre la muerte de causa cardiovascular se hacia en base a información muy inestable”.

En una entrevista, Kaul dijo que Multaq era, como mucho, moderadamente efectivo y no era más seguro que otros productos.

Kaul cuestionó todas estas cosas cuando Sanofi-Adventis pagó una conferencia en la que otro médico que había trabajado como consultor para la compañía promovía la prescripción fuera de etiqueta de Multaq. Esta conferencia se promovió en afibprofessional.org, la página de la Asociación Estadounidense de Cardiología y de la Asociación de Ritmo Cardiaco, presidida por Page.

El conferencista dice que Multaq reduce significativamente las muertes cardiovasculares. Pero cuando se difundió por primera vez, no se decía que el ponente había recibido una cantidad indeterminada de dinero superior a US$10.000 de Sanofu-Aventis, según el blog CardioBrief del escritor médico Larry Husten. En marzo se sacó la versión original y se reemplazó por otra en donde se menciona el conflicto financiero.

Page dijo que apoyó la creación del espacio de Internet pero desconocía su contenido. A partir de esta controversia, esta página de Internet incluirá información escrita o verbal sobre estos conflictos, según el tipo de programa que se utilice.

Melia, vocera de Sanofi-Aventis, dijo que los médicos expresaron sus opiniones independientes; “Sanofi no hace ni promueve la promoción de ningún producto, incluyendo Multaq, para usos no aprobados” dijo.

Nota: Este informe de John Fauber es el resultado de una colaboración entre Journal Sentinel y MedPage Today. MedPage Today ofrece una perspectiva clínica para los médicos sobre noticias médicas en www.medpagetoday.com