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Investigaciones

EMA investiga riesgos sobre el páncreas de las terapias con GLP-1 para diabetes tipo 2
Hemos Leído, 26 de marzo de 2013
http://www.hemosleido.es/2013/03/

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) nos comunica que está investigando los hallazgos de un grupo de investigadores académicos independientes que sugieren un mayor riesgo de pancreatitis (inflamación del páncreas) y cambios precancerosos celulares (metaplasia del conducto pancreático) en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con terapias basadas en el GLP-1 (péptido agonista similar al glucagón [1]).

Los hallazgos se basan en el examen de un pequeño número de muestras de tejido obtenidas de páncreas de donantes de órganos con y sin diabetes mellitus, que fallecieron debido a causas distintas de la diabetes. El Comité de la Agencia de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) y el Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) están investigando la información proporcionada por los investigadores para determinar la necesidad de un posible futuro proceso regulador.

Por ahora, la EMA no ha llegado a ninguna conclusión sobre esta investigación. Actualmente no hay ningún cambio en las recomendaciones sobre el uso de estos medicamentos y no hay necesidad de que los pacientes dejen de tomar sus medicamentos. Los profesionales sanitarios deben tener en cuenta la información contenida en la ficha técnica para prescribir estos medicamentos.

Estos efectos en el páncreas ya fueron identificados como un posible riesgo durante la evaluación inicial para autorizar la comercialización de estos medicamentos, debido a su mecanismo de acción, y casos raros de pancreatitis ya han sido reportados.

Advertencias para pacientes y profesionales de la salud están incluidas en la ficha técnica de todos estos medicamentos.

Las terapias basadas en el GLP-1 son también conocidas como miméticos de la incretina. En la UE se incluyen exenatida (Byetta, Bydureon), liraglutida (Victoza), lixisenatide (Lyxumia), sitagliptina (Efficib, Januvia, Janumet, Ristaben, Ristfor, Tesavel, Velmetia, Xelevia), saxagliptina (Komboglyze, Onglyza), linagliptina (Jentadueto, Trajenta) y vildagliptina (Eucreas, Galvus, Icandra, Jalra, Xiliarx, Zomarist). Estos medicamentos actúan como hormonas llamadas incretinas (hormonas producidas en el intestino) aumentando la cantidad de insulina liberada por el páncreas en respuesta a la alimentación. Están autorizados para su uso junto con dieta y ejercicio en pacientes con diabetes tipo [2].

Riesgo de pancreatitis aguda en diabéticos con terapia basada en la incretina (Hemos Leído, 20 de marzo de 2013)
A finales de febrero se publicó en la revista JAMA Intern Med un estudio de casos y controles [1] que relaciona las terapias basadas en la incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Los fármacos relacionados son: exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años en el mercado.

El riesgo se conocía a través de la comunicación de reacciones adversas y figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo 2 en el periodo descrito anteriormente, identificó 1.269 casos de pancreatitis aguda que fueron emparejados con sus respectivos controles.

El riesgo de pancreatitis en los casos duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables de confusión, obtienen un OR de 2,24 (IC95% 1,36-3,68) para los tratamientos de menos de 30 días y de 2,01 (IC95% 1,37-3,18) para los tratamientos de más de 30 días y menos de dos años. Los hallazgos no son generalizables a personas mayores de 64 años, ya que fueron excluidas del análisis.

Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban dudas sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, este año la ADA/EASD las incluía en el algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de tratamiento tras metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o insulina [2], modificando el algoritmo previo que diferenciaba entre terapias más o menos validadas [3].

Mientras las gliptinas ganan terreno en la segunda línea del tratamiento de la DM2, el comentario en JAMA y un editorial en BMJ plantean cuestiones sobre su seguridad.

El editorial del BMJ [4] se pregunta si deberíamos estar preocupados acerca de esto y su respuesta es que mucho. El GLP-1 es un agente pleiotrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y la reducción del apetito. También interactúa por ejemplo con receptores del corazón, riñones, tiroides y páncreas exocrino. Además el GLP-1 es un péptido de muy corta duración, y las consecuencias de la estimulación farmacológica a largo plazo en personas es desconocida.

Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación subclínica del páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o subclínica, predispondrían al carcinoma de páncreas.

También se cuestiona por qué las empresas han tardado tanto en responder a esta amenaza. Para el autor respondería al paradigma de los tres monos: no ver, no oír, no hablar. Mientras recomienda a los reguladores que no deberían seguir este ejemplo.

El comentario de JAMA [5] en una línea parecida se pregunta por qué es importante este estudio, si los fármacos ya llevan advertencias sobre el riesgo de pancreatitis.

Cita un análisis de la FDA ya mostró una posible señal de cáncer de páncreas con exenatida y sitagliptina en 2009 [6].  Plantea preguntas clave en la controversia respecto a la seguridad de las terapias basadas en GLP-1 ¿cómo una señal para cáncer ha surgido tan pronto, después del lanzamiento de estos fármacos?  Si causan pancreatitis aguda en unos pocos individuos ¿inducen efectos subclínicos más frecuentes en el páncreas exocrino en otros muchos individuos?

Comenta que en la actualidad, los fármacos basados en la GLP-1 están fuertemente promovidos y prescritos en base a que las ventajas superan a los riesgos; que el estudio de Singh y col. es un oportuno recordatorio de la necesidad de información sobre los efectos a largo plazo de estos fármacos; y recuerda otros casos recientes con efectos adversos graves detectados en la postcomercialización donde las autoridades reguladoras han tardado en actuar, y espera que la historia no se repita.

La FDA ha informado en un comunicado [7] que está investigando el posible aumento del riesgo de pancreatitis y comunicará sus conclusiones y recomendaciones finales cuando su análisis esté completo o tenga más información que aportar.

Referencias
1. Singh S, Chang HY, Richards T M., Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Glucagonlike peptide 1–based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: A population-based matched case-control study. JAMA Intern Med. 2013, 173(7):534-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.2720.
2. American Diabetes Association. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach. //2http://care.diabetesjournals.org/content/35/6/1364/F2.expansion.html Abril de 2012
3. American Diabetes Association. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Octubre de 2008. http://care.diabetesjournals.org/content/32/1/193/F2.expansion.html
4. BMJ Editorial. GLP-1 based agents and acute pancreatitis BMJ 2013; 346: f1263 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f1263 http://www.bmj.com/content/346/bmj.f1263.
5. Gier B, Butler PC. Glucagonlike Peptide 1–based drugs and pancreatitis: clarity at last, but what about pancreatic cancer? Comment on “Glucagonlike Peptide 1–based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus”. JAMA Intern Med. 2013;():1-3. doi:10.1001/jamainternmed.2013.3374
6. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, and Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with Glucagon-like peptide-1–based therapies,  Gastroenterology 2011; 141 (1):150-156 http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2811%2900172-7/fulltext
7. FDA. Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: la FDA investiga informes de un posible aumento del riesgo de pancreatitis y la detección de células pre-cancerosas en el páncreas debido a medicamentos miméticos de incretina para la diabetes de tipo 2. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm344280.htm

Resumen del artículo Diabetes tipo 2: Terapias basadas en péptidos análogos al glucagon 1 y riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Un estudio poblacional de casos y controles publicado en JAMA [5] Traducido por Salud y Fármacos

Origen de los datos: Una base de datos de EE UU que cubría el periodo de 1 de febrero de 2005 a 31 de diciembre de 2008.
Participantes: Pacientes con diabetes tipo 2, de entre 18 y 64 años de edad. Utilizando un algoritmo validado logramos identificar a 1269 pacientes hospitalizados por pancreatitis aguda y los aparejamos con 1269 controles con las mimas características de edad, sexo y complicaciones de la diabetes.
Principal medida de impacto: Hospitalización por pancreatitis aguda.
Resultados: La edad media de los individuos incluidos fue de 52 años, y 57,45% eran hombres. Se encontró que los casos tenían mayor probabilidad que los controles de presentar hipertrigliceridemia (12.92% vs 8.35%), consumo de alcohol (3,23% vs 0,24%), cálculos biliares (9,06% vs 1,34), tabaquismo (16,39% vs 5,52%), obesidad (19,62% vs 9,77%), cáncer biliar y pancreático (2,84% vs  0%), fibrosis quística (0,79% vs 0%), y cualquier neoplasia (29,94% vs 18,05%).

Tras ajustar por factores de confusión y el uso de clorhidrato de metformina el consumo reciente de terapias basadas en GLP-1 durante los últimos 30 días, y el uso no tan reciente (más de 30 días y menos de dos años) se asoció con un aumento significativo de sufrir pancreatitis versus a los que no utilizaron estos productos con odds ratios ajustados de 2,24 ([IC 95%, 1.36-3.68], p = 0,01) y 2,01 ([1,37-3,18], p = 0,01), respectivamente.
Conclusiones y relevancia del estudio: En esta base de datos de adultos estadounidenses con diabetes tipo 2, el tratamiento con medicamentos basados en el péptido análogo al glucagón (GLP)-1, la exenatida y la sitagliptina, se asoció a un aumento de la probabilidad de hospitalización por pancreatitis aguda.

Nota de los editores: La FDA emitió un comunicado el 14 de marzo de 2013. La FDA está evaluando nuevos hallazgos publicados por un grupo de investigadores académicos que sugieren un mayor riesgo de pancreatitis y cambios precancerosos celulares, denominado metaplasia del conducto pancreático en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con una clase de medicamentos llamados miméticos de la incretina. Estos resultados se basaron en el examen de un pequeño número de muestras de tejido pancreático obtenidas de pacientes después de que murieron de causas no especificadas. La FDA ha pedido a los investigadores  que especifiquen la metodología utilizada para recoger y estudiar estas muestras y proporcionen las muestras de tejido para que la Agencia pueda además investigar la toxicidad pancreática potencial asociad con los miméticos de la incretina.

Los fármacos de la clase miméticos de incretina son exenatida (Byetta, Bydureon), liraglutida (Victoza), sitagliptina (Januvia, Janumet, Janumet XR, Juvisync), saxagliptina (Onglyza, Kombiglyze XR), alogliptina (Nesina, Kazano, Oseni), y linagliptina (Tradjenta, Jentadueto). Estos fármacos actúan imitando las hormonas incretinas que el cuerpo produce naturalmente para estimular la liberación de insulina en respuesta a una comida. Se utilizan junto con dieta y ejercicio para bajar el azúcar en sangre en adultos con diabetes tipo 2. (Ver http://tinyurl.com/bmtlf76).