El estudio 329 es un ensayo patrocinado por GlaxoSmithKline (GSK) en el que participaron 22 autores universitarios y que comparaba paroxetina, imipramina y placebo en el tratamiento de la depresión en adolescentes. En este ensayo, 275 adolescentes con depresión grave se aleatorizaron a recibir de forma ciega paroxetina (93), imipramina (95) o placebo (87) durante 8 semanas. A aquellos que finalizaron las 8 semanas se les estudió durante 6 meses adicionales en una fase de continuación.

Resultados publicados a las 8 semanas (2001) [1]: En comparación con placebo, la paroxetina demostró una mejoría significativa en tres escalas de depresión y una mejora en la puntuación en la escala “Clinical Global Improvement” de 1 ó 2. La respuesta a imipramina no fue significativamente diferente del placebo en ninguna de las medidas.

Conclusiones de los autores: “La paroxetina es bien tolerada generalmente y eficaz en el tratamiento de la depresión grave en adolescentes” [1]

Este ensayo ha sido citado unas 600 veces y tuvo gran influencia en el aumento de prescripción de paroxetina en este escenario clínico [2].

¿Estas conclusiones publicadas reflejan la “realidad”?
La lectura crítica de la publicación de 2001 hubiera llevado a cuestionarse las conclusiones de los autores. Las diferencias entre paroxetina y placebo eran pequeñas y los autores observaron que ni la paroxetina ni la imipramina mostraban diferencias significativas respecto al placebo en la escala de auto-puntuación de la depresión para pacientes o padres. Es más, en el grupo paroxetina se dieron 11 efectos adversos graves, 5 en el grupo imipramina y 2 en el grupo placebo. Diez de las once reacciones adversas graves en el grupo paroxetina fueron de carácter psiquiátrico, por ejemplo, depresión, ideación suicida, hostilidad y euforia [1]. En 2004, Garland llamó la atención sobre la “débil o inexistente evidencia de eficacia” de los ISRS en este perfil de pacientes y sobre los “graves efectos adversos psiquiátricos” de la paroxetina [3].

Una solución: la iniciativa RIAT (Restoring invisible and abandoned trials) (La restauración de los ensayos abandonandos e invisibles)
La iniciativa RIAT es un intento de investigadores independientes de analizar y publicar los ensayos clínicos mal informados o no publicados [4]. Los investigadores RIAT identificaron el estudio 329 como un ejemplo potencial de ensayo clínico mal informado en su fase aguda con necesidad de restauración. También se observó que su fase de continuación no fue publicada y fue abandonada.

Ahora se ha publicado la restauración del ensayo [5] y también la parte del estudio que había sido abandonada
Las publicaciones explicitan en detalle los métodos utilizados para realizar el estudio 329. Se siguió el protocolo y las enmiendas establecidas por GSK y se emplearon todos los procedimientos adecuados para evitar sesgos. Por otro lado, también han publicado los resultados de pacientes individuales anonimizados para que otros investigadores puedan analizarlos.

Análisis RIAT del estudio 329 (fase aguda)
El protocolo del ensayo [7] especificaba dos variables principales de eficacia: cambio en la puntuación de la escala de la depresión HAM-D con respecto a la situación basal y la proporción de respondedores en la semana ocho de tratamiento. Se definió a los respondedores como aquellos que alcanzaron una reducción del 50% o más en la puntuación HAM-D o una puntuación ≤8. También se especificaron siete variables de eficacia secundarias.

Resultados: la imipramina y paroxetina no presentaron diferencias estadística o clínicamente significativas respecto del placebo en ninguna de las nueve variables primarias pre-especificadas ni en ninguna de las variables secundarias. Las cuatro variables que fueron informadas como estadísticamente significativas en la publicación original de 2001 no se habían especificado en el protocolo original ni en ninguna de sus enmiendas. Se observó una proporción de retirada del fármaco debida a efectos adversos del 15% en los pacientes tratados con paroxetina, del 32,6% en los pacientes con imipramina y del 6,9% en los pacientes que recibieron placebo. Esto se debió fundamentalmente a que el 12% de los pacientes en tratamiento con paroxetina experimentaron efectos adversos psiquiátricos y el 16% de individuos con imipramina presentaron efectos adversos cardiovasculares. En el grupo con paroxetina se observaron más efectos adversos calificados como graves.

Conclusiones de los autores RIAT: “ni la paroxetina ni la imipramina a dosis altas fueron eficaces en la depresión grave en adolescentes, mientras que ambos fármacos incrementaron los daños” [5].

Este ejemplo demuestra y enfatiza la importancia del acceso independiente a los datos y el valor del reanálisis de los ensayos. Las implicaciones para la práctica clínica son enormes y afectan, más allá de esta situación clínica concreta, al uso de los antidepresivos en adultos y al uso de otros fármacos y a otras indicaciones [8].

Análisis RIAT del estudio 329 (fase de continuación) La fase de continuación del estudio 329 se diseñó para valorar las tasas de recaída a largo plazo y para estudiar aspectos de seguridad en pacientes tratados con el fármaco o con placebo, así como los efectos observados durante una fase de retirada gradual del tratamiento [6]. A todos los pacientes se les recomendó la suspensión gradual del fármaco, independientemente de que hubieran abandonado el tratamiento en fases iniciales, que hubieran completado la fase aguda del estudio o que hubieran finalizado la fase de continuación de seis meses. Si el paciente aceptaba a la suspensión gradual del fármaco, el protocolo recomendaba una retirada de la medicación o del placebo en el plazo de 7 a 17 días. De los 190 adolescentes que completaron la fase aguda de ocho semanas, 119 entraron en una fase de continuación de seis meses (paroxetina = 49; imipramina = 39; placebo = 31).

Resultados: en estos 119 individuos, la tasa de respuesta a los seis meses fue la misma para los tres tratamientos: 31% con paroxetina, 31% con imipramina y 39% con placebo. En la fase de continuación, las tasas de efectos adversos graves fueron similares en los tres grupos. Durante la suspensión gradual, las tasas de eventos adversos graves fueron muy superiores en los pacientes tratados con antidepresivos: paroxetina 16, imipramina 14 y placebo 1. Los episodios relacionados con el suicidio fueron especialmente preocupantes durante las fases agudas, de continuación (6 meses) y de suspensión gradual: paroxetina 23 eventos en 15 pacientes, imipramina 11 eventos en 9 pacientes y placebo 5 eventos en 5 pacientes. Con paroxetina, 5 de los episodios relacionados con el suicidio ocurrieron en otros tantos pacientes durante la fase de suspensión gradual.

Conclusión: durante la fase de continuación no se experimentó mejor eficacia de paroxetina ni de imipramina a largo plazo, mientras que se observaron problemas adicionales de seguridad en ambos fármacos en la fase de suspensión gradual y, particularmente, episodios psiquiátricos adversos con paroxetina [6].

¿Qué ha ocurrido como resultado de la revelación de estos datos?
Nada. En un editorial de la revista médica BMJ [2] se explicita que no ha habido ninguna corrección, retracción ni solicitud de disculpa. No se ha producido ningún comentario de los autores, del editor de la revista o de las universidades en las que trabajaban los autores en 2001.

El análisis RIAT del estudio 329 y la ausencia de correcciones del artículo original sesgado tienen una importancia capital para la toma de decisiones en la práctica clínica en función de los resultados de los ensayos clínicos publicados. Los principales expertos en ensayos clínicos ahora creen que debemos cuestionar la validez de los datos y las conclusiones de todos los ensayos clínicos publicados que no hayan tenido un análisis independiente de los datos [9].

Conclusiones

• El análisis independiente del estudio 329 ha demostrado que la paroxetina e imipramina no son eficaces en el tratamiento a largo plazo de la depresión grave en adolescentes y, por el contrario, producen daños graves.
• Este ejemplo de la iniciativa RIAT revela que los métodos actuales de realización de los ensayos clínicos, su análisis y publicación de los datos son inaceptables.
• No podemos confiar en la veracidad de las conclusiones publicadas respecto a la eficacia y seguridad de los fármacos si no hay un análisis independiente.
• Es fundamental que haya un acceso público a los protocolos de todos los ensayos y a sus resultados brutos para permitir la realización de un análisis independiente de los datos.

Nota de Larry Sasichs: Therapeutics Initiative y el reanálisis de ensayo 329 [1] omiten que desde al menos 1998, gracias a al análisis que hizo la FDA para aprobar el medicamento (US FDA’s Drug Approval Package), se sabe que la paroxetina no ha mostrado ser segura ni efectiva en la población joven [1]. Esta información estaba disponible públicamente tres años antes de la publicación original del estudio 329 en el 2001. La FDA exige desde mediados de los 2000 que la información sobre la paroxetina a los profesionales incluya una advertencia de caja negra diciendo que la paroxetina no has sido aprobada para uso pediátrico.

Todo impacto positivo que pueda surgir del re análisis del estudio 329, 14 años de su publicación, es cuestionable. Una lección que debemos aprender del estudio 329 es que los pacientes y sus padres se beneficiarían de tener acceso al resumen de los informes regulatorios de la FDA, a la ficha técnica para los profesionales y las guías de medicamentos.