Tras un ictus isquémico o un ataque isquémico transitorio (AIT), los pacientes presentan un riesgo alto de recurrencia, particularmente durante las primeras semanas [1].

Para aquellos pacientes sin embolismo de origen cardíaco, como una válvula protésica o fibrilación auricular, un agente antiagregante plaquetario es el antitrombótico de primera elección para reducir la mortalidad y prevenir la recurrencia. Aspirina (75 mg a 325 mg al día) es el fármaco de primera elección. Clopidogrel es una alternativa, especialmente para pacientes alérgicos o con intolerancia gastrointestinal a aspirina [1,2]. Según nuestro análisis de 2013, la terapia dual con antiagregantes plaquetarios – aspirina + clopidogrel – no pareció ser más efectiva en la reducción de la mortalidad o del grado de discapacidad que la aspirina en monoterapia o clopidogrel en monoterapia. Las hemorragias graves son más frecuentes con la terapia dual [2].

¿Hay alguna nueva evaluación de datos disponibles sobre la terapia dual con aspirina + clopidogrel durante la fase aguda del ictus isquémico? Para responder a esta pregunta, buscamos las revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados que se han publicado desde 2012.

En un ensayo, menos ictus con un curso corto de terapia dual.El ensayo aleatorizado y de doble ciego Chance comparó la terapia dual con aspirina + clopidogrel frente a aspirina en monoterapia tras un ictus isquémico menor (72% de los pacientes) o un AIT con un riesgo alto de recurrencia (a) [3]. Este ensayo multicéntrico se realizó en China.

Los pacientes con fibrilación auricular, una válvula cardíaca protésica, malformación vascular o una hemorragia gastrointestinal o cerebral previa fueron excluidos del ensayo. Se inscribió a un total de 5.170 pacientes mayores de 40 años [3].

Todos los pacientes recibieron una dosis de aspirina de entre 75 mg y 300 mg, a discreción del doctor, en el plazo de 24 horas tras el ictus. Los pacientes en el grupo de aspirina en monoterapia recibieron posteriormente aspirina 75 mg/día + placebo durante 90 días. Los pacientes en el grupo de terapia dual recibieron 300 mg de clopidogrel además de aspirina en el primer día, al segundo día clopidogrel 75 mg/día + aspirina 75 mg/día durante 21 días, y posteriormente recibieron clopidogrel + placebo hasta el día 90. En otras palabras, después de tres semanas, se comparó aspirina en monoterapia con clopidogrel en monoterapia. No puede descartarse el sesgo relacionado con las diferentes dosis de aspirina administradas en el primer día [3].

Después de 3 meses, la mortalidad fue similar en ambos grupos: 0,4% [3]. El ictus isquémico o hemorrágico (el criterio de valoración principal) fue menos frecuente en el grupo aspirina + clopidogrel: 8,2% frente al 11,7% en el grupo aspirina en monoterapia (p<0,001). La diferencia entre los grupos fue evidente en los días posteriores al ictus menor o AIT inicial [3]. La incidencia de hemorragia moderada o severa de cualquier tipo fue similar en ambos grupos, con una incidencia de ictus hemorrágico del 0,3% [3]. No se notificaron los resultados sobre discapacidad.

Un año después de la inscripción, es decir, nueve meses tras haberse concluido el ensayo, aproximadamente un 75% de los pacientes en ambos grupos tomaba aspirina en monoterapia. Durante el año, el 10,6% de los pacientes incluidos inicialmente en el grupo de terapia dual había experimentado un ictus, frente al 14% en el grupo de aspirina en monoterapia (p=0,006); la mortalidad permaneció sin diferencias entre los grupos [4].

En un ensayo con baja potencia estadística: sin beneficio después de 30 días. El ensayo aleatorizado y de doble ciego Compress inscribió pacientes que habían tenido un ictus isquémico relacionado con arteriosclerosis de las grandes arterias en las 48 horas previas [5]. Todos los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de aspirina en el primer día, y a continuación el grupo de terapia dual recibió aspirina 100 mg/día + clopidogrel 75 mg/día y el grupo control recibió aspirina 100 mg/día + placebo durante 30 días. Este ensayo multicéntrico se realizó en Corea del Sur. Se inscribió a un total de 358 pacientes con una edad media de 67 años. La mitad de los pacientes había tenido un ictus menor (a)[5].

Después de un mes, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en términos de frecuencia de recurrencia de ictus isquémico o hemorrágico o un criterio de valoración compuesto por muerte por causa cardiovascular, ictus o infarto de miocardio no fatal [5]. Otro criterio de valoración fue la discapacidad, medida según la escala de Rankin modificada (b), pero no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos después de un mes. El criterio de valoración principal fue nuevas lesiones isquémicas sintomáticas o asintomáticas en técnicas de diagnóstico por imagen, que fue de aproximadamente el 36% en ambos grupos [5].

Se notificó hemorragia en el 16% de los pacientes en el grupo de terapia dual frente al 11% en el grupo de aspirina en monoterapia. Los casos de hemorragia severa tuvieron lugar en siete pacientes en el grupo de terapia dual frente a dos pacientes en el grupo de aspirina en monoterapia. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa.

La baja potencia estadística de este ensayo hace imposible descartar que haya diferencias tangibles entre los riesgos y beneficios de estos tratamientos (c)[5].

A largo plazo: sin ventajas con aspirina más clopidogrel. Una revisión sistemática identificó ensayos aleatorizados de doble ciego que compararon el tratamiento de aspirina + clopidogrel durante al menos un año tras un ictus isquémico, frente a aspirina en monoterapia (dos ensayos; 7.340 pacientes) o frente a clopidogrel en monoterapia (un ensayo; 7.599 pacientes) [6].

Ni el ictus (isquémico y hemorrágico combinado) ni otros eventos cardiovasculares fueron menos frecuentes tras más de un año de terapia dual en comparación con uno de los fármacos en monoterapia. La terapia dual redujo la incidencia de ictus isquémico (riesgo relativo, RR: 0,88; intervalo de confianza del 95%, IC95: 0,78-0,98), pero aumentó la incidencia de ictus hemorrágico (RR: 1,67; IC95: 1,10-2,56) [6]. No se notificaron los resultados sobre la discapacidad.

En la práctica. Resultados poco convincentes: aspirina sigue siendo la mejor terapia antiagregante plaquetaria a largo plazo. A finales de 2016, según los resultados de un ensayo clínico de gran tamaño, la adición de clopidogrel a aspirina durante las primeras tres semanas tras un ictus isquémico previene algunas recurrencias adicionales. Pero su efecto sobre la mortalidad o la prevención de la discapacidad no está probado. La terapia dual antiagregante plaquetaria no aumentó significativamente el riesgo de hemorragia en este ensayo, lo cual resulta inesperado dado que otros datos han mostrado un riesgo mayor con aspirina + clopidogrel que con aspirina en monoterapia. Esto debilita los resultados de este ensayo. En ausencia de confirmación de otro ensayo clínico con una potencia estadística adecuada, el beneficio de la terapia combinada con aspirina + clopidogrel tras un ictus sigue siendo incierto. A largo plazo, datos sólidos han confirmado que la monoterapia con aspirina es la terapia antiagregante plaquetaria de primera elección tras un ictus isquémico.