Entrevista con Issam Zineh, director de la oficina de farmacología clínica, de la oficina de ciencias traslacionales, del Centro de Investigación y Evaluación de Medicamentos de la FDA, CDER.

Todos los medicamentos acarrean riesgos inherentes. Durante su desarrollo, los fabricantes testan los medicamentos en investigación para identificar sus riesgos y beneficios, y tratan de minimizar sus riesgos, incluyendo los derivados de las interacciones con otros medicamentos. Aun así, las muchas interacciones medicamentosas son causas prevenibles de morbilidad y mortalidad. Issam Zineh, director de la Oficina de Farmacología Clínica de CDER, subraya además cómo las interacciones medicamentosas afectan a los pacientes y cómo la FDA aborda el problema.

¿Qué es una interacción medicamento-medicamento? ¿Se aplica también a suplementos, vitaminas o ciertos alimentos?
Primero, es importante considerar cómo funcionan la mayoría de los medicamentos. Un paciente toma un medicamento, se absorbe en el torrente sanguíneo y se distribuye hacia los diferentes tejidos u órganos diana donde el fármaco ejerce su efecto farmacológico. El medicamento también se metaboliza y excreta, es parte del proceso corporal de eliminación.

Una interacción fármaco-fármaco se produce cuando la administración conjunta de dos o más medicamentos altera cualquiera de estos procesos.

Tomar medicamentos que interactúan entre sí puede retrasar, disminuir o mejorar su absorción, afectar la farmacología del fármaco en el tejido u órgano diana, o influir en el metabolismo o la excreción del fármaco. Como resultado, la acción de cualquiera o de ambos fármacos puede disminuir o aumentar, o causar efectos adversos y consecuencias imprevistas.

Ciertos alimentos, vitaminas y suplementos también pueden interactuar con los medicamentos. El posible efecto de los alimentos en un medicamento se evalúa de forma rutinaria durante su desarrollo, y actualmente estamos en proceso de revisar una guía sobre ese tema. Las interacciones suplemento-medicamento se analizan cada vez más en el proceso de investigación porque el uso de suplementos está bastante generalizado.

¿Quién está en riesgo de interacciones fármaco-fármaco?
Cualquier persona que esté tomando más de un medicamento está en riesgo. Algunas poblaciones corren un mayor riesgo, como los adultos mayores que generalmente toman más de un medicamento para enfermedades crónicas y las personas que toman múltiples medicamentos como tratamientos estándar para ciertas enfermedades. Las personas que toman suplementos junto con medicamentos de venta con receta corren un riesgo potencial, según el suplemento que tomen.

¿Por qué es importante evaluar las interacciones fármaco-fármaco? ¿Qué sucede cuando los medicamentos interactúan?
Cuando tomamos medicamentos, esperamos que funcionen de manera predecible. Si los medicamentos interactúan, puede haber diferentes consecuencias. Primero, el equilibrio riesgo-beneficio puede verse alterado. Si la interacción de un medicamento resulta en un aumento de la concentración de un medicamento, el riesgo de efectos secundarios podría ser mayor. Si la interacción desencadena una eliminación más rápida del medicamento del cuerpo, es posible que no se obtenga el beneficio terapéutico adecuado.

¿Cuántas personas toman más de un medicamento? ¿Quién debería estar más preocupado por las interacciones entre medicamentos?
Los datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) nos informan de que aproximadamente el 20% de los adultos estadounidenses toman tres o más medicamentos, y es probable que la prevalencia sea mayor cuando consideramos el número de pacientes que toman dos o más medicamentos. El 40% de los adultos de 65 años y más, están tomando cinco o más medicamentos. Estos adultos mayores, que generalmente toman múltiples medicamentos para múltiples afecciones, se encuentran entre los que tienen mayor riesgo de sufrir interacciones, aunque es importante tener en cuenta que cualquiera puede sufrir una interacción grave.

Se está haciendo un gran esfuerzo para determinar cuántas personas están tomando suplementos. Sabemos, por el trabajo realizado por los Institutos Nacionales de Salud, el CDC y otros, que una proporción significativa de la población ha utilizado medicina complementaria y alternativa (MCA) en algún momento, y que las mujeres son más propensas que los hombres a usar MCA. Durante una investigación publicada hace unos 10 años, descubrimos que aproximadamente la mitad de los voluntarios relativamente sanos usaba MCA, y podían experimentar interacciones con los medicamentos de venta libre y de venta con receta. También aprendimos que los médicos rara vez preguntaban a sus pacientes si toman suplementos o vitaminas.

¿Cuándo y cómo evalúan los fabricantes de medicamentos la posibilidad de que el nuevo medicamento interactúe con otros? ¿Qué tipos de estudios realizan?
Los estudios in vitro se llevan a cabo al principio del proceso para evaluar las vías metabólicas del medicamento en investigación. Este conocimiento ayuda a informar si se necesita un estudio clínico de interacción fármaco-fármaco. Muchas compañías, cuando tienen que decidir si siguen adelante con el desarrollo de un medicamento en investigación, tienen en cuenta su nivel de responsabilidad si el medicamento nuevo interacciona con otros. Por ejemplo, si se sabe que un compuesto es susceptible de provocar interacciones importantes con otros productos, la compañía puede decidir no priorizar su desarrollo.

Idealmente, los estudios clínicos de interacción de medicamentos se completan antes de los estudios clínicos de fase 3, pero no siempre. Por ejemplo, si hay una gran necesidad médica no satisfecha entre cierta población y gran interés porque un medicamento prometedor esté disponible, es posible que algunos datos de interacción con medicamentos no se recopilen hasta después de la aprobación del medicamento. Esto es más común si el medicamento tiene la designación de ser una innovación importante (breakthrough), porque se agiliza el desarrollo y la revisión del medicamento. En estas situaciones, se puede requerir que la compañía farmacéutica realice estudios post-comercialización para identificar interacciones con otros medicamentos y otros riesgos graves.

¿Qué tipos de medicamentos se han retirado del mercado cuando los resultados post-comercialización han mostrado problemas relacionados con interacciones medicamentosas?
Se han sacado del mercado una amplia gama de clases de medicamentos o se han retirado post-comercialización porque sus interacciones medicamentosas aumentaban el riesgo de eventos adversos graves. Por ejemplo, los antihistamínicos terfenadina y asteminol, el producto para los trastornos gastrointestinales cisaprida y los medicamentos cardiovasculares cerivastatina y mibefradil, fueron retirados al descubrir durante el periodo post comercialización que tenían serios problemas de interacción que podían resultar en reacciones adversas potencialmente mortales. En el contexto de su post-comercialización, el riesgo aumentó y eclipsó los beneficios potenciales.

¿Cómo informa la agencia sobre las interacciones entre medicamentos?
La FDA comunica la información sobre la interacción de los medicamentos de diversas formas. Las etiquetas de los medicamentos incluyen varias secciones que abordan este problema. En primer lugar, la sección “interacciones de medicamentos” enumera las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes y cómo manejarlas para minimizar el riesgo. En segundo lugar, la sección de “farmacología clínica” describe la naturaleza de los estudios in vitro y clínicos que sirvieron de base para las recomendaciones clínicas. Otras secciones muy visibles como “contraindicaciones” y “advertencias y precauciones”, pueden incluir información importante sobre las interacciones con medicamentos, si son lo suficientemente graves.

Para los medicamentos con problemas de interacción que pueden tener consecuencias graves, nos comunicamos directamente con los prescriptores enviando cartas específicas “querido proveedor de atención médica”. También podemos distribuir información a través de las comunicaciones de seguridad de los medicamentos, y a través del rincón de Farmacología Clínica, que es un boletín electrónico que se accede por suscripción.

Las nuevas guías preliminares para los fabricantes de medicamentos sobre cómo evaluar mejor las interacciones entre medicamentos están disponibles para recibir comentarios. ¿Qué aportan las guías?
La FDA ha emitido dos guías preliminares que reemplazan una guía anterior de 2012. Estas guías complementarias se han actualizado para reflejar nuestro pensamiento actual y crear cierta armonización entre las agencias reguladoras internacionales, en particular con la Agencia Europea de Medicamentos y la Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Médicos. La primera guía proporciona a los que desarrollan medicamentos un marco para evaluar el potencial de interacción de los fármacos utilizando datos in vitro. La guía describe los umbrales de los resultados in vitro que pueden desencadenar la necesidad de hacer estudios clínicos para comprender mejor las posibles interacciones entre medicamentos. La segunda guía habla de la importancia de los estudios clínicos desde una perspectiva de salud pública. Describe el momento oportuno de los estudios y proporciona asesoramiento sobre el diseño del estudio, la interpretación de los datos y la comunicación de los resultados.

El plazo de hacer comentarios a las guías se cerró el 28 de enero de 2018.