En la manufacturación farmacéutica, los principios activos se incorporan en un formato dosificado, como son los comprimidos, cápsulas o soluciones orales. Este proceso requiere la adición de una variedad de otras sustancias, conocidas como excipientes, como son los disolventes, diluyentes, agentes colorantes y conservantes [1,2].

Los excipientes a veces contribuyen al avance terapéutico, por ejemplo, al reducir la frecuencia de dosificación mediante la liberación sostenida de principios activos [3]. Algunos excipientes, sin embargo, tienen efectos adversos. Por esta razón, las autoridades sanitarias europeas han creado una categoría de excipientes que tienen “un efecto o acción reconocida” [1,2].

Los profesionales sanitarios y los pacientes ¿tienen acceso a la información sobre los excipientes incluidos en los fármacos autorizados en Francia y en la Unión Europea, así como su naturaleza, cantidad y efectos adversos específicos?

Requisitos laxos
Según la directiva europea sobre productos medicinales (2001/83/EC), las solicitudes de autorización de comercialización presentadas por las compañías farmacéuticas a las agencias reguladoras de medicamentos deben incluir información cualitativa y cuantitativa de todos los excipientes, incluso de aquellos sin una acción o efecto reconocido. La compañía debe documentar la elección de excipientes y su manufactura, y proporcionar una evaluación de los efectos adversos esperados de cualquier excipiente novedoso [1].

Pocos incentivos para indicar las cantidades. Según esta directiva, la Ficha Técnica del medicamento “debe contener la (…) composición cualitativa y cuantitativa en términos de principios activos y constituyentes de los excipientes, cuyo conocimiento es esencial para la correcta administración del producto medicinal” [1]. Y el prospecto “debe incluir (…): la composición cualitativa completa (en términos de principios activos y excipientes) y la composición cuantitativa de los principios activos” (a)[1]. En la práctica, los excipientes con efectos conocidos se enumeran de manera separada en las plantillas de la Ficha Técnica y de los prospectos que la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) envía a los que solicitan una autorización de comercialización, sin proveer instrucciones claras de que también deben incluirse la cantidad de estos excipientes. Las guías europeas sobre las Fichas Técnicas recomiendan que otros excipientes solamente se expresen cualitativamente [4-6].

La guía del 2003 de la Comisión Europea enumera 46 excipientes que tienen una acción o efecto reconocido, a veces proporcionando información que debe incluirse en los prospectos y en las Fichas Técnicas, pero rara vez incluye información cuantitativa [2,6].

A las compañías farmacéuticas y a las agencias se les da algo de margen. En respuesta a nuestra petición de información, la EMA indicó que estas medidas permiten la inclusión de advertencias sobre los riesgos de los excipientes en las Fichas Técnicas, dependiendo del análisis daño-beneficio, indicación, población diana y vía de administración [7].

Las agencias reguladoras de medicamentos nacionales interpretan las guías europeas de manera flexible. En respuesta a nuestra solicitud de información, la Agencia Nacional Francesa para Medicamentos y Seguridad de Productos Sanitarios (ANSM, por sus siglas en francés) dijo [nuestra traducción], “los excipientes se especifican cualitativa y cuantitativamente sólo en el Anexo II de la autorización de comercialización, el cual no se publica [en la web de la ANSM] (por razones de secreto industrial y comercial) y permanece “confidencial”, sólo lo conocen las autoridades y el titular de la autorización de comercialización” [8]. Y la forma en que la ANSM aborda la declaración de la cantidad de excipientes con efectos conocidos se adhiere a las guías europeas del 2003 sobre excipientes, aunque en algunas partes sea obsoleta.

En 2012, un documento de trabajo de la EMA consideró la lista de excipientes con efectos conocidos de la Comisión Europea, que se remonta a 2003, como “insuficiente e incompleta”. Desde 2012, la EMA ha estado revisando los efectos adversos atribuidos a los excipientes y ha publicado los informes de resultados en su web [9].

Todas estas medidas se han introducido a lo largo de los años y, debido a una serie de factores, no siempre se han aplicado de forma retroactiva a fármacos preexistentes. Como resultado, la información sobre los excipientes en muchos prospectos y Fichas Técnicas para fármacos antiguos están desfasados.

El ejemplo de propilenglicol: distintos niveles de información. Para comprender cómo esta serie compleja de regulaciones se traduce en la información que se proporciona a los profesionales sanitarios y a los pacientes, examinamos las Fichas Técnicas y los prospectos de varios fármacos, comercializados en Francia, que contienen propilenglicol (PEG). Este excipiente provoca graves efectos dosis-dependientes, especialmente en niños jóvenes, infantes, en particular prematuros, y en pacientes con insuficiencia renal [10].

La información proporcionada sobre estos efectos adversos varía según el fármaco. Las Fichas Técnicas y prospectos menos informativos simplemente indican que el producto contiene propilenglicol, sólo rara vez acompañado de una corta advertencia (Contramal, Topalgic, Valium, Alkeran, Flammazine, Hypnomidate y Rapamune). Las Fichas Técnicas y prospectos más informativos incluyen la dosis de propilenglicol y a veces incluso unas advertencias muy detalladas, en concreto sobre los riesgos en niños (Norvir, Kaletra y Mirvaso). Las Fichas Técnicas más informativas fueron normalmente las de fármacos autorizados a través del procedimiento europeo de autorización de comercialización y las menos informativas fueron aquellas autorizadas a través de procedimientos nacionales de autorización, es decir que involucraban a un solo país, que en el caso de nuestro análisis fue Francia (Contramal, Topalgic, Valium, Alkeran, Flammazine e Hypnomidate).

Revisiones desaprovechadas de la EMA. En 2014, la EMA analizó los datos de evaluación de propilenglicol, y concluyó que se necesitaban recomendaciones más estrictas sobre las advertencias incluidas en los prospectos [11]. Las guías europeas de 2003 establecieron el umbral para tener que mencionar la presencia de propilenglicol en preparados orales y parenterales en 400 mg/kg en las preparaciones para adultos y 200mg/kg en las pediátricas, pero no sugirieron declarar la cantidad presente [7]. La EMA concluyó en su análisis de 2014 que el umbral para informar a los pacientes de su presencia debería reducirse a 1 mg/kg para niños menores de cuatro semanas de vida y 50 mg/kg para niños menores de cinco años, que la cantidad debería expresarse como concentración, y que deberían añadirse las advertencias sobre los riesgos que suponen para niños y mujeres lactantes [11].

Más transparencia sobre las cantidades y los efectos adversos de los excipientes
A mediados de 2017, la información sobre excipientes que provocan efectos adversos que se ha incluido en las Fichas Técnicas y prospectos de fármacos autorizados en la UE no es suficiente para proteger a los pacientes. Ninguna de las 14 revisiones de excipientes que realizó la EMA se ha utilizado para actualizar la guía europea sobre excipientes, que se remonta a 2003 [7, 11]. Se anunció una actualización para 2017 [12].

Las guías deberían fomentar una mayor transparencia, con la inclusión sistemática de información cuantitativa sobre los excipientes, así como advertencias sobre sus efectos adversos o cualquier duda sobre sus efectos nocivos, hasta que se haya mostrado que el excipiente no supone un riesgo específico. Se debe mencionar la cantidad total de excipiente por envase cuando tal dosis pudiera ser peligrosa en caso de ingestión masiva, por ejemplo, en el caso de un niño.

Una vez más, las autoridades francesas parecen más inclinadas a proteger los secretos de la industria que a los pacientes. Es inaceptable que se prive de información acerca de la composición de los fármacos con efectos adversos conocidos a los pacientes y a los profesionales sanitarios.

Y las autoridades europeas no deberían seguir perdiendo más tiempo en transcribir las conclusiones de sus análisis sobre los excipientes en sus guías y dedicarse a proteger a los pacientes.