• Entre 2010 y 2018 se notificaron en todo el mundo cientos de casos de trastornos del sistema inmunitario relacionados con denosumab; algunos de ellos graves. Estos efectos adversos eran predecibles a tenor de los datos de evaluación obtenidos antes de su comercialización. Se añaden a la ya larga lista de efectos adversos conocidos de denosumab, incluyendo osteonecrosis, trastornos óseos y fracturas.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal que se une a una citoquina llamada RANKL (ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa B), que previene su unión con su receptor en los huesos y los linfocitos [1,2]. Esta citoquina pertenece al grupo TNF (factor de necrosis tumoral). Dado su mecanismo, se espera que denosumab tenga efectos similares a los de los inhibidores TNF alfa empleados como inmunosupresores como el etanercept y el adalimumab [1,2]. Los efectos de denosumab sobre el tejido óseo ocasionaron que la Unión Europea en 2010 le otorgase el permiso de comercialización para el tratamiento de ciertos pacientes con osteoporosis (60 mg por vía subcutánea cada seis meses, comercializado bajo el nombre comercial Prolia). También se autorizó bajo el nombre comercial Xgeva para ciertos tipos de metástasis ósea (120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas) [2,3].

Tal y como se podía de prever, desde su introducción en el mercado se han notificado reacciones farmacológicas adversas atribuidas a denosumab relacionadas con la disfunción del sistema inmunitario. A mediados de 2018 se habían notificado varios cientos de casos en todo el mundo [1,4,5].

Infecciones. Los ensayos clínicos realizados antes de su comercialización mostraron que denosumab aumentó principalmente el riesgo de endocarditis y artritis séptica, es decir, infecciones graves [2].

En abril de 2018, la sección de acceso público de la base europea de datos de farmacovigilancia (Eudravigilance) contenía 3.962 casos de infecciones o infestaciones atribuidas a denosumab, principalmente en pacientes tratados con Prolia [4]. Se mencionaban dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, también conocida como virus John Cunningham o virus JC (VJC), uno de ellos fue mortal.

Se han notificado unos 60 casos de osteomielitis y 30 casos de celulitis en todo el mundo [5].

Cáncer. En el momento de su introducción en el mercado, se había observado un pequeño incremento en la incidencia de nuevos cánceres (mama, ginecológico y gastrointestinal) con el uso de denosumab, aunque no se estableció una relación causal [2].

En mayo de 2018, la Agencia Nacional Francesa de Seguridad para Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM, por sus siglas en francés) notificó que en cuatro ensayos clínicos se produjo un segundo cáncer primario con más frecuencia en pacientes con cáncer avanzado que recibieron tratamiento con denosumab que en aquellos tratados con el bifosfonato ácido zoledrónico. La incidencia acumulada de un segundo cáncer primario después de un año fue del 1,1% con denosumab frente al 0,6% con ácido zoledrónico. Ningún tipo de cáncer o grupo de cánceres en particular parecía estar implicado en este aumento [6].

Reacciones de hipersensibilidad. En abril de 2018, la base de datos Eudravigilance también incluía 201 reacciones de hipersensibilidad relacionadas con denosumab, principalmente Prolia, incluyendo un fallecimiento, 58 reacciones anafilácticas, y 16 casos de shock anafiláctico [4].

Trastornos autoinmunes. También se han registrado casos de trastornos autoinmunes en la base de datos Eudravigilance, incluyendo 7 casos de sarcoidosis, 7 de hepatitis autoinmune, 1 de tiroiditis, 6 de enfermedad de Graves, 7 de lupus, y 4 de anticuerpos antinucleares [4].

En 2016, la OMS publicó un análisis de unos 50 casos relacionados con la disfunción del sistema inmunitario atribuidos a denosumab, incluyendo unos 30 casos de vasculitis, algunos asociados con trastornos cutáneos o artralgia. En los casos donde se conoce la resolución, 10 pacientes se habían recuperado o estaban en proceso de recuperación, incluyendo 5 tras la retirada de denosumab, y 6 no se habían recuperado, incluyendo 1 paciente fallecido. La OMS también analizó unos 15 casos de liquen plano, un trastorno autoinmune de la piel y las membranas mucosas [1].

Denosumab se ha prescrito principalmente a pacientes con osteoporosis, y la mayoría de los casos notificados se produjeron en esta indicación [1,4].