Las regulaciones de El Consejo Internacional de Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos de Uso Humano (ICH) E6 (R2) han generado un gran revuelo en la industria por los nuevos requisitos sobre los límites de tolerancia de la calidad (QTL) de los ensayos clínicos según las buenas prácticas clínicas (BPC). Históricamente, se han requerido QTLs para las actividades de buenas prácticas de fabricación (GMP), y se han establecido límites que si se alcanzan detonan la adopción de medidas importantes para garantizar que el producto fabricado alcanza los estándares de calidad y facilidad de uso.

Ahora que los reguladores utilizan la misma terminología para las BPC de los ensayos clínicos, ¿qué se espera realmente? ICH E6 (R2) describe en la Sección 5.0.4: “El Patrocinador debe decidir qué riesgos reducir y / o cuáles aceptar. La estrategia utilizada para reducir el riesgo a un nivel aceptable debe ser proporcional a la importancia del riesgo … Se deben establecer los límites de tolerancia de calidad, teniendo en cuenta las características médicas y estadísticas de las variables, así como el diseño estadístico del ensayo, para identificar problemas sistemáticos que puedan afectar la seguridad del sujeto o la confiabilidad de los resultados de los ensayos. La detección de desviaciones de los límites de tolerancia de calidad predefinidos debe desencadenar una evaluación para determinar si hay que tomar medidas”. Además, la Sección 5.0.7 de ICH E6 (R2) establece que el patrocinador debe resumir en el informe del estudio clínico (CSR) las desviaciones importantes de los QTL predefinidos y las medidas correctivas adoptadas.

Antes de poder aplicar efectivamente los QTL a los ensayos clínicos, es importante comprender sus características únicas en relación con la terminología histórica estándar de la industria, como, por ejemplo, las métricas de los ensayos clínicos, los indicadores clave (por ejemplo, los indicadores clave de rendimiento, los indicadores clave de calidad, los indicadores clave de riesgo), parámetros, objetivos y umbrales.

Las métricas son mediciones de datos que pueden aplicarse a numerosas categorías, incluyendo los plazos operativos, la calidad del producto, los costos, los parámetros científicos o médicos definidos en los protocolos y muchos otros factores. Los indicadores clave son los indicadores que se consideran importantes en la implementación y el control de un estudio o programa, y pueden estar relacionados con el rendimiento, la calidad o los riesgos. Los umbrales u objetivos clave de los indicadores están diseñados para que sean relativamente sensibles y puedan detectar posibles riesgos o problemas susceptibles de mitigarse o minimizarse. Si se alcanza el umbral del indicador de riesgo, se tiene que adoptar una conducta apropiada.

Para fines de este artículo, los QTL se refieren a los requisitos descritos en ICH E6 (R2) y no a definiciones más amplias. La guía establece claramente que los QTL se utilizan “para identificar problemas sistemáticos que pueden afectar la seguridad o la confiabilidad de los resultados de los ensayos”. Un QTL es un nivel, punto o valor asociado con un parámetro que cuando se alcanza debe desencadenar una evaluación para determinar si hay un problema, especialmente si la seguridad del sujeto o la integridad de los datos están en riesgo.

Es importante tener en cuenta que los QTL no son parámetros; más bien, son los límites para un parámetro que si en algún momento supera esos límites aceptados puede comprometer la seguridad de los sujetos o la confiabilidad de los resultados de los ensayos. Por lo tanto, dado que ICH E6 (R2) requiere que los QTL se establezcan antes de implementar un protocolo, para que puedan ser monitoreados durante la realización del ensayo, es fundamental definir los parámetros y sus unidades de medida, así como justificar la selección de los parámetros y los límites elegidos [1]. Aunque no se incluyan la totalidad de parámetros para los que se pueda justificar el establecimiento de QTL, los parámetros elegidos categóricamente incluyen frecuentemente aquellos relacionados con la eficacia del protocolo y las medidas de seguridad (medidas de impacto primarias y posiblemente secundarias), así como los criterios de inclusión / exclusión para la retención de pacientes, ya que pueden afectar significativamente la seguridad del paciente o la fiabilidad de los resultados.

Los límites de tolerancia pueden ser de un solo lado, como se muestra en la Figura 1.1, o se pueden establecer límites de tolerancia simétricos a ambos lados o asimétricos de dos lados. Si bien es menos probable, también es posible establecer un QTL de tolerancia cero.

Se pueden establecer límites secundarios para indicar que la métrica del parámetro se aproxima al QTL. Estos límites secundarios son umbrales elegidos intencionalmente para que el equipo responsable del estudio pueda implementar estrategias y diseñar acciones para mitigar el problema y reducir la probabilidad de que se alcance el QTL. Estos límites secundarios también brindan oportunidades para escalar e informar a las partes interesadas de que importantes parámetros de seguridad de los sujetos o de la integridad de los datos están en riesgo.

Si bien estos conceptos y definiciones pueden ser lógicas y en teoría parecen un tanto sencillas, muchas organizaciones y grupos de investigación generan bastante ansiosos al poner los QTL en práctica. Una de las principales razones tiene que ver con las implicancias de alcanzar el límite de tolerancia durante la realización del ensayo, porque les obliga a tomar acciones formales que pueden incluir la suspensión o cierre del estudio, la retirada de pacientes del tratamiento o incluso determinar que los resultados del estudio no son viables. Durante el diseño del protocolo, el conocimiento científico o médico sobre los riesgos del tratamiento puede no ser del todo conocido. Por lo tanto, puede ser bastante difícil establecer límites confiables que representen la verdadera preocupación por la seguridad del sujeto o el impacto real en la interpretabilidad de los datos.

Esto lleva a cuestionar cuales son las razones apropiadas para modificar los QTL durante la realización de un ensayo, una vez se ha iniciado el estudio. ¿Es aceptable? Si bien no es ideal, y preferiblemente no se debe hacer con frecuencia, hay razones válidas para ajustar los QTL y/o los parámetros. La información científica o médica limitada sobre un agente terapéutico en desarrollo o una comprensión incompleta del mecanismo de acción puede hacer que las suposiciones iniciales sean incorrectas. En algunos casos, cuando se inicia el ensayo, el número de sujetos requeridos es incierto (como los ensayos para evaluar la dosis máxima tolerada), por lo que los requisitos de retención del sujeto pueden ser desconocidos. La información científica que se recaba durante la implementación de un ensayo clínico ya sea a través de otros estudios clínicos o no clínicos en curso realizados por el patrocinador, por otras empresas o por la academia, puede justificar un cambio en los QTL y, en circunstancias excepcionales, en el parámetro. En algunos casos, cuando existe incertidumbre al determinar los QTL para un parámetro, puede ser apropiado contratar a alguien independiente (por ejemplo, la junta de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) para determinar si sería apropiado hacer un ajuste válido.

Las modificaciones válidas a cualquier parámetro asociado con una QTL, o de la propia QTL, durante un ensayo deben justificarse con decisiones documentadas e informarse adecuadamente. Se recomienda que esto se haga a través de procesos y eventos de control de cambios formales dentro del sistema de gestión de la calidad (SGC) de una organización.

En resumen: