Parte 1: Sopesar los datos sobre trastornos convulsivos y dolor neuropático

Todos quieren saber si el cannabis es una droga tan buena como muchos afirman. Esto ya no es solo una cuestión académica. A partir de enero de 2019, 10 estados y el Distrito de Columbia habrán legalizado el uso médico y recreativo de la marihuana, 22 estados habrán legalizado solo la marihuana medicinal y otros 13 estados tienen diferentes grados de legalización (Figura).

Figura. Situación de legalización de la Marijuana
fuente: Governing.com
(Para actualizaciones del mapa ir a bit.ly/1wbI8Ph)

“Sin embargo, el gobierno federal aún regula el estudio del cannabis, y para la DEA y la FDA la marihuana sigue siendo una sustancia controlada y aparece en la Lista I: es ilegal poseerla o usarla”, dijo Richard J. Silvia, PharmD, BCPP, profesor asociado de práctica farmacéutica en la escuela de farmacia de MCPHS University en Boston. Esta confusión ha dificultado el asesoramiento a los pacientes sobre la seguridad y el beneficio de la marihuana medicinal.

Para contribuir a mejorar la situación, el Colegio Americano de Farmacia Clínica patrocinó un debate entre dos farmacéuticos, que están bien versados en el uso y en la investigación sobre el uso medicinal de la marihuana, durante su Conferencia Global de 2018. Tomando la postura a favor estaba Ann M. Philbrick, PharmD, profesora asociada de la facultad de farmacia de la Universidad de Minnesota, en Minneapolis. En el lado opuesto estaba Kelly C. Lee, PharmD, BCPP, profesora de farmacia clínica en la Universidad de California, San Diego, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, en La Jolla. El Dr. Silvia fue el moderador.

En esta primera entrega de una serie de dos partes, el debate se centra en los trastornos convulsivos y el dolor neuropático. La parte 2 explorará el trastorno de estrés postraumático (TEPT) / ansiedad.

Convulsiones: Síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut
A favor
El síndrome de Dravet es un trastorno convulsivo raro que generalmente comienza en el primer año de vida. La Dra. Philbrick señaló que el síndrome de Dravet puede ser catastrófico, en los casos de epilepsia se asocia con una incidencia del 15% al 20% de muerte súbita inesperada. “También tiene una serie de comorbilidades que aparecen alrededor del segundo al tercer año de vida. Pueden incluir retrasos de comportamiento y desarrollo, así como problemas de movimiento y equilibrio”, agregó.

El síndrome de Lennox-Gastaut se caracteriza por convulsiones diarias múltiples, de naturaleza tanto tónica como atónica. “Sin embargo, el sello distintivo de Lennox-Gastaut son las convulsiones atónicas, que también se llaman convulsiones de caída porque causan una pérdida completa de la función muscular”, dijo la Dra. Philbrick. El trastorno también se asocia con deterioro intelectual.

“Ambos síndromes suelen ser muy resistentes a los fármacos antiepilépticos”, dijo la Dra. Philbrick, razón por la cual los médicos han recurrido a terapias alternativas.

En 2018, la FDA aprobó Epidiolex (CBD, Greenwich Biosciences; www.epidiolex.com) específicamente para el tratamiento de los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut en pacientes mayores de dos años. Ese mismo año, la DEA desreguló Epidiolex.

Uno de los estudios que fue instrumental en la aprobación de Epidiolex fue el de Devinsky y otros (N Engl J Med 2017; 376 [21]: 2011-2020), dijo la Dra. Philbrick. El estudio incluyó a 120 niños y adultos jóvenes con convulsiones Dravet resistentes a los medicamentos. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir una solución oral de CBD en una dosis de 20 mg/kg de peso corporal por día o placebo, así como su tratamiento antiepiléptico estándar. Los autores encontraron que la frecuencia media de las convulsiones por mes disminuyó de 12,4 a 5,9 con CDB (diferencia de mediana, –38,9%), en comparación con una disminución de 14,9 a 14,1 con placebo (diferencia de mediana, –13,3%; P = 0,01). Además, el porcentaje de pacientes que tuvieron al menos una reducción del 50% en la frecuencia de convulsiones convulsivas fue del 43% con CDB y del 27% con placebo (P = 0,08).

Un segundo estudio realizado por Devinsky et al incluyó a 225 pacientes (de 2 a 55 años) con el síndrome de Lennox-Gastaut (N Engl J Med 2018; 378 [20]: 1888-1897). “Este estudio tenía un diseño similar al del síndrome de Dravet, y los pacientes debían haber sido diagnosticados con Lennox-Gastaut durante al menos seis meses”, dijo la Dra. Philbrick. En el estudio, 76 pacientes fueron asignados al grupo de 20 mg de CDB, 73 al grupo de 10 mg de CDB y 76 al grupo placebo.

Después del tratamiento, el porcentaje medio de reducción desde el inicio en las convulsiones de caída fue del 41,9% en el grupo de 20 mg de CDB, del 37,2% en el grupo de 10 mg de CDB y del 17,2% en el grupo placebo (P=0,0005 para el grupo de 20-mgr de CBD versus placebo; P = 0.002 para el grupo de 10 mg de CBD versus placebo). Los eventos adversos con cannabidiol incluyeron concentraciones elevadas de aminotransferasa hepática.

“Desafortunadamente, los autores no compararon directamente los grupos de 20 mg y 10 mg”, dijo la Dra. Philbrick. “Pero la diferencia entre el 41% y el 37% en la reducción de las convulsiones, en mi opinión, es bastante poca, el efecto es muy similar. Por lo tanto, recomendaría comenzar con la dosis más baja y luego si es necesario ir ajustando hasta 20 mg”.

En contra
Aunque los datos presentados sobre Epidiolex parecen prometedores, la Dra. Lee señaló que está indicado como terapia complementaria. “Tenga en cuenta que los sujetos del estudio no tomaban solo CBD para controlar sus síntomas”, dijo. “De hecho, el número medio de [otros] medicamentos fue de tres [rango, uno a cinco]. Además de los medicamentos, muchos participantes en el estudio también estaban haciendo dietas cetogénicas y tenían otro tipo de restricciones dietéticas que ayudan a controlar las convulsiones”.

En el estudio de Dravet, en términos de adherencia y retención, “menos pacientes completaron el tratamiento en el grupo CDB versus placebo [85% vs. 95%]”, dijo la Dra. Lee. Además, señaló que la cantidad de ataques parecía estar aumentando al final de la terapia, “lo que es preocupante. Si la CDB fuera efectiva como tratamiento, no se esperaría ver un rango tan amplio en el número de convulsiones, y eso también es algo a tener en cuenta”.

Durante el ensayo de Dravet, a pesar del uso de la CDB y un régimen regular de medicamentos antiepilépticos, aún se requirieron medicamentos de rescate en ambos grupos: 59% en el grupo de CDB y 69% en el grupo de placebo. “Esa es una alta tasa de medicamentos adicionales que se requirieron para controlar las convulsiones durante el período de estudio”, dijo la Dra. Lee. Además, “el porcentaje de pacientes que quedaron libres de convulsiones fue solo del 5% con CDB, y no hubo cambios en el número total de agitaciones no convulsivas, en la duración de ninguno de los subtipos de convulsiones o en el número de hospitalizaciones por epilepsia”.

En cuanto a los eventos adversos, la Dra Lee notó que los efectos secundarios gastrointestinales fueron frecuentes: 46% en el grupo de CDB y 15% en el grupo de placebo. El malestar general (35% vs. 11%) y la disminución del apetito (28% vs. 5%) fueron muy frecuentes.

“Como especialista en psiquiatría, me preocupo mucho por la cognición, la somnolencia y el letargo, porque reflejan algunos síntomas de depresión y de otras enfermedades psiquiátricas. En el estudio de Dravet se observó letargo en el 49% del grupo CDB en comparación con el 15% en el grupo placebo. “Por último, se observaron concentraciones de aminotransferasa superiores a tres veces el límite superior en el 20% de los pacientes en el grupo CDB en comparación con el 2% en el grupo placebo.

En resumen, tanto en los estudios de síndrome de Dravet como de Lennox-Gastaut, se observaron elevaciones de las concentraciones de aminotransferasa, especialmente en los que concomitantemente tomaron ácido valproico (VPA). “La interacción entre el VPA y el CBD parece ser más farmacodinámica, no farmacocinética”, dijo la Dra Lee.

Los farmacéuticos también deben “tener en cuenta que el CBD inhibe el CYP2C19 [citocromo P450 2C19]. “La Dra. Lee concluyó que esto puede aumentar los niveles del metabolito del clobazam, un medicamento anticonvulsivo, lo que puede explicar parte del aumento en la sedación que observamos en los datos sobre eventos adversos”.

Veredicto final
Según el Dr. Silvia, el cannabis tiene un lugar definido en la terapia para los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut. Sin embargo, aún se está determinando si tiene un lugar en la terapia para todos los trastornos convulsivos, agregó.

Y luego está el problema del uso en pacientes internados. “Los hospitales pueden tener regulaciones que impiden el uso de la marihuana medicinal, lo que ocasionaría la eliminación de la terapia durante las estancias hospitalarias”, dijo. “¿Permitimos que los pacientes la usen? ¿La destruimos?

¿La entregamos a seguridad? Tener una receta para productos aprobados por la FDA como Epidiolex puede ayudar a cerrar esta brecha “.

Dolor neuropático
A favor
Los receptores endocannabinoides se localizan a lo largo de la vía del dolor: los receptores CB1 y CB2 se encuentran en el ganglio de la raíz dorsal, y en las regiones involucradas en la transducción, transmisión, percepción y modulación del dolor; y los receptores CB2 se expresan en las células madre y gliales del cerebro. En el dolor crónico, “el sistema endocannabinoide natural no puede seguir el paso del flujo de señales de dolor”, dijo la Dra Philbrick. “Si somos capaces de poner más cannabis en el sistema para atacar a esos receptores, entonces podemos calmar la vía del dolor y reducir el dolor”.

Para apoyar el uso de cannabis en el dolor neuropático, la Dra. Philbrick presentó los resultados de una revisión Cochrane (Cochrane Database Syst Rev 2018; 3: CD012182). “Lo bueno de esta revisión es que incluía varios problemas médicos importantes. Los pacientes estaban enfermos y había personas con antecedentes de abuso de sustancias. También contenía varios tipos de dolor neuropático: los dos más comunes eran la esclerosis múltiple y el dolor periférico mixto de diversas etiologías”, dijo la Dra. Philbrick. Señaló que la revisión también incluía varias formulaciones diferentes de cannabis, la más común es un spray de tetrahidrocannabinol (THC)/CBD, que no está disponible en EE UU, pero está disponible en Europa.

“La revisión mostró un aumento en la reducción del dolor en el grupo de cannabis en comparación con el grupo control [21% contra 17%]. Desafortunadamente, eso no fue estadísticamente significativo”, dijo la Dra. Philbrick. El resultado secundario fue una reducción del 30% en las puntuaciones de dolor. “Ahí vimos una diferencia un poco mayor, el 39% de los pacientes tratados con preparaciones de cannabis llegaron a tener una reducción del 30% en las puntuaciones de dolor, en comparación con el 33% en el grupo de control. Esto fue estadísticamente significativo, y el número necesario para tratar para obtener un beneficio fue de 11 personas”, agregó.

Wilsey et al realizaron un ensayo de cannabis vaporizado en pacientes con un trastorno de dolor neuropático central o periférico (J Pain 2013; 14 [2]: 136-148). Solo se incluyeron pacientes con consumo previo de cannabis para disminuir el abandono debido a reacciones adversas, anotó la Dra. Philbrick. “Para inscribirse, los pacientes debían abstenerse de tomar cannabinoides sintéticos por vía oral 30 días antes del estudio”, dijo. “Los pacientes fueron excluidos del ensayo si presentaban depresión severa, tendencias suicidas, diagnósticos de salud mental graves, enfermedad cardiovascular o hipertensión”.

Los pacientes recibieron tres sesiones de tratamiento de seis horas con al menos tres días de diferencia, y en cada sesión recibieron una terapia diferente: una dosis baja (1,29% de THC), una dosis media (3,53% de THC) y un placebo. Se les pidió que calificaran su dolor antes y después de la terapia en una escala analógica visual de 100 mm (VAS).

El resultado primario fue lograr una reducción del dolor superior al 30% en el VAS (26% alcanzaron ese impacto con placebo, 57% con la dosis baja, 61% con la dosis media).

“Al comparar tanto la dosis placebo con la dosis baja y luego la dosis placebo versus la dosis media, vimos una diferencia estadísticamente significativa”, dijo la Dra. Philbrick. “El estudio también comparó los resultados de dosis medias y bajas, y encontró que no hubo diferencias entre esos dos grupos. También descubrieron que el número necesario para tratar si se quería lograr una reducción del dolor del 30% era de 3,2 para dosis bajas de THC y de 2,9 para la dosis media. Así que, en estos pacientes, el cannabis produce una buena reducción del dolor”, dijo. “Pero la diferencia entre la dosis baja y la media fue mínima, por lo que recomendaría comenzar con la dosis más baja y luego aumentar la dosis, si es necesario”.

La Dra. Philbrick también presentó un estudio de Serpell et al (Eur J Pain 2014; 18 [7]: 999-1012). Los pacientes con neuropatía periférica crónica (con una duración de al menos seis meses) resistente al tratamiento fueron asignados al azar para recibir una combinación de THC/CBD o placebo. “Hubo varios criterios de exclusión en este estudio, incluyendo los pacientes con síndrome de dolor regional crónico, neuropatía periférica relacionada con el cáncer y neuropatía diabética”, dijo la Dra. Philbrick. El estudio también excluyó a pacientes con antecedentes de trastorno por uso de sustancias.

De los 303 pacientes inscritos en el estudio, 246 recibieron algún compuesto, que podía ser el spray de THC/CBD (128 pacientes) o placebo (118 pacientes). Cada spray entregó 2,7 mg de THC y 2,5 mg de CBD. Al experimentar dolor, los pacientes podían auto administrarse hasta ocho pulverizaciones cada tres horas es decir 24 pulverizaciones en 24 horas.

“Varios pacientes abandonaron este estudio, incluyendo 45 pacientes del grupo tratado con cannabis y 25 pacientes del grupo que no recibió cannabis”, dijo la Dra. Philbrick. “Pero hubo una diferencia estadísticamente significativa en el alivio del dolor en el grupo de cannabis”. Según los autores del estudio, el 28% en el grupo THC/CBD experimentó una reducción del 30% en las puntuaciones de dolor en comparación con el 16% en el grupo de placebo (P = 0.034).

En Contra
“El estudio Cochrane incluyó varios estudios con varias formulaciones, y la mayoría fueron calificados de calidad baja a moderada”, dijo la Dra. Lee. Los eventos adversos fueron frecuentes, especialmente los trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos. “El riesgo asociado al cannabis fue en realidad mayor que los resultados de eficacia”, dijo. “Para los eventos adversos relacionados con trastornos del sistema nervioso, la diferencia de riesgo fue de 0,38 [IC del 95%] y para afecciones psiquiátricas 0,10 [IC del 95%]. Esto me dice que el uso de productos a base de cannabis conlleva más daños que beneficios.

“El estudio de Wilsey fue significativo porque analizó las alteraciones neurocognitivas”, dijo la Dra. Lee. Los autores administraron tres pruebas: el examen dominante de Pegboard, que evalúa la coordinación y la velocidad de la motricidad fina; la Prueba de Símbolo de Dígitos de la Escala de Inteligencia Adulta de Wechsler (WAIS-III), que evalúa la concentración, la velocidad psicomotora y las habilidades grafomotoras; y la Prueba de Aprendizaje Verbal de Hopkins (HVLT, por sus siglas en inglés), que mide la capacidad de aprendizaje y la memoria inmediata y remota.

Los autores encontraron una respuesta dosis-tiempo, lo que significa que 60 minutos después de recibir una dosis baja o media de cannabis, y hasta cuatro horas más tarde, hubo una disminución significativa en su funcionamiento según las puntuaciones de Pegboard, WAIS-III y HVLT. “Realmente necesitamos descubrir cómo están funcionando los pacientes: ¿Pueden trabajar, ir a la escuela y conducir de manera segura?” cuestionó la Dra. Lee.

“Me preocupa el uso de estos productos en personas con comorbilidades crónicas (específicamente psiquiátricas), así como en personas con problemas de abuso de sustancias”, concluyó la Dra. Lee. “Necesitamos mejores estudios, más amplios, junto con sujetos que sean representativos de la población con dolor neuropático. Como señalé, necesitamos respuestas a las preguntas sobre los productos a base de cannabis: ¿Cuál es la formulación y la dosis óptima? ¿Cuál es su efecto en la función diaria? ¿Y cuáles son los efectos adversos a largo plazo?

Veredicto final
“La fisiopatología del dolor sugiere que el uso de CBD y otros productos de cannabis puede ser útil”, dijo el Dr. Silvia. “Los ensayos aleatorios presentados por los participantes mostraron cierta reducción en las puntuaciones de dolor. Sin embargo, la variabilidad en las preparaciones de CDB y los tipos de dolor neuropático dificultan llegar a conclusiones definitivas. No todo el dolor neuropático se puede agrupar en una sola partida; tiene diferentes etiologías y, por lo tanto, una fisiopatología subyacente potencialmente diferente, lo que dificulta sacar conclusiones más definitivas”.

Independientemente de los datos, los pacientes consumen cannabis, reconoció el Dr. Silvia. Y esa es una oportunidad para la profesión, enfatizó: “Los farmacéuticos están bien posicionados para educar y asesorar a los pacientes y profesionales de la salud sobre la evidencia, y cómo las formulaciones y las rutas de administración pueden afectar su seguridad y eficacia”.

Los Dres. Silvia y Philbrick no reportaron relaciones financieras relevantes. La Dra. Lee se desempeñó como consultora para Takeda, Shire, Otsuka Pharmaceutical y TrueLearn.