Resumen
La globalización ha provocado que cada vez se hagan más ensayos clínicos en los países de medianos y bajos ingresos, planteando preocupaciones éticas. Una de las preocupaciones es el riesgo de que se descuiden las condiciones que afectan principalmente a los niños de estos países a favor de las que afectan a los países de altos ingresos. Analizamos 253 ensayos clínicos controlados y aleatorios (ECA) publicados, y 69 en curso que solo han inscrito a niños, y que se realizaron en América Latina entre 2000 y 2015. Si bien más del 50% de las enfermedades que previamente se habían investigado ya no eran prioridades, otras enfermedades han recibido mayor atención en los últimos años. Brasil y México resultaron ser los países más activos. Sigue habiendo una gran brecha entre las necesidades reales de los niños que residen en estos países y la investigación científica.

En el pasado, los ECAs estaban restringidos por los desafíos éticos, fisiológicos y farmacométricos [1] y por su baja rentabilidad [2], pero después de varias iniciativas legislativas han ido aumentado, aunque siguen enfrentando desafíos continuos [3] y una heterogeneidad considerable en las diferentes regiones geográficas [4]. En este contexto, realizamos una revisión de la literatura en Medline para determinar el número de ensayos clínicos pediátricos realizados en América Latina y el Caribe (ALC) en los últimos 16 años (01/01/2000–31/12/2015) para ver si las áreas terapéuticas estudiadas en estos países de ingresos medios-bajos (LMIC, por sus siglas en inglés) eran pertinentes, dadas las necesidades locales de atención médica. Comparamos estos resultados con los estudios en curso, como indicador de la dirección futura de la investigación, utilizando la base de datos ClinicalTrials.gov. Sólo se retuvieron y analizaron los ECA clasificados como “Medicamentos”. Además, elegimos las tres enfermedades más prevalentes y las comparamos con las condiciones que causan la mayor carga pediátrica de la enfermedad en ALC [5].

253 de los 1254 (21%) ECAs con medicamentos que se habían publicado y 69 ECAs en curso cumplieron los criterios de inclusión y fueron analizados. La mayoría (60%) se realizaron en Brasil y México. La mayoría de los ECAs publicados (33%) y en curso (41%) eran de tratamientos para las enfermedades del sistema respiratorio, seguido de ciertas enfermedades infecciosas y parasitarias. Más del 50% de las enfermedades estudiadas previamente, como los síntomas, signos y hallazgos clínicos y de laboratorio anormales no clasificados (SSACLF), y ciertas afecciones originadas en el período perinatal, ya no eran prioritarios.

Se habían publicado 21, 9 y 8 ECAs para las tres enfermedades más prevalentes: asma, neumonía y giardiasis, respectivamente. El salbutamol fue el fármaco más utilizado en los ensayos de asma (5/18; 28%), mientras que, entre los antibióticos sistémicos, la amoxicilina fue la más estudiada en el tratamiento de la neumonía bacteriana (3/5; 60%). El mebendazol fue el fármaco más estudiado para la giardiasis (3/7; 43%). De los estudios en curso, 9 eran sobre asma, 5 de neumonía y ninguno de giardiasis. La mayoría de los fármacos estudiados para el asma fueron los corticosteroides inhalados, como la fluticasona y la beclometasona. En el caso de la neumonía viral, 4 ECAs estudiaron los anticuerpos monoclonales de nueva generación y un ensayo utilizó un antiguo medicamento antiviral, el oseltamivir. Ninguno de los ensayos en curso aborda la neumonía bacteriana o la giardiasis.

En los últimos 16 años, los fármacos más estudiados para el tratamiento del asma fueron los β-adrenérgicos de acción corta y los β-adrenérgicos de acción prolongada (LABA), las dos clases de fármacos β-adrenérgicos recomendados en las pautas de la Iniciativa Global para el Asma 2015. Entre los ensayos de seguridad y eficacia en curso, se estaban analizando diferentes dosis de LABA y corticosteroides inhalados. El sulfato de magnesio también se estaba estudiando en un ensayo de eficacia a nivel nacional en México. Sólo 3/9 ensayos en curso sobre el asma estaban controlados con placebo (Nota de Salud y Fármacos: el uso de placebo cuando hay otros tratamientos que han demostrado ser efectivos ha sido ampliamente cuestionado desde el punto de vista ético y porque no contribuyen a que los nuevos productos añadan valor terapéutico al arsenal existente).

Con respecto a la neumonía, los estudios publicados se referían principalmente al tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad y estudiaban la amoxicilina contra S. pneumoniae o la azitromicina contra M. Pneumoniae, las dos terapias de primera línea recomendadas por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América 2013, mientras que la investigación en curso se enfocaba exclusivamente en el tratamiento de la neumonía causada por el virus sincitial respiratorio con anticuerpos monoclonales de nueva generación. Todos estos ECAs fueron controlados con placebo, mientras que el único ensayo farmacocinético se refirió al oseltamivir, el medicamento antiviral que ya se usa como tratamiento de primera línea para la influenza. Finalmente, en los últimos 16 años, la giardiasis se ha tratado con los medicamentos antiparasitarios más comunes, según lo recomendado por las directrices de la Organización Mundial de Gastroenterología de 2012, y actualmente no se está realizando ningún ensayo clínico sobre esta enfermedad. Vea el Cuadro 1 para más detalles.

El número de ensayos pediátricos publicados que se han realizado en ALC ha aumentado en los últimos 16 años, aunque sigue preocupando la baja inversión en investigación de esta área [6], lo que podría deberse a la mayor complejidad de la realización de ensayos en niños en LMIC [7].

Muchos ensayos diseñados para mejorar las terapias dirigidas a la población de EE UU inscriben pacientes en una variedad de países. Hasta un tercio de los ensayos clínicos pediátricos publicados habían reclutado pacientes en LMICs [8]. Esta globalización de la investigación pediátrica tiene ventajas científicas significativas, incluyendo la evaluación de la seguridad y la eficacia de los medicamentos en poblaciones más heterogéneas y mayores oportunidades de impactar en la salud infantil a escala global [8], pero también plantea preocupaciones científicas y éticas, incluyendo si responde a las necesidades de las poblaciones locales, la validez científica de la extrapolación de resultados de diferentes poblaciones de pacientes y la disponibilidad de recursos para la salud y estas terapias una vez concluyen los ensayos [9].

Cuadro 1: Comparación entre las guías clínicas y los medicamentos estudiados para las tres enfermedades más prevalentes, según las publicaciones y los ensayos en curso

Según nuestros hallazgos, las áreas terapéuticas de los ensayos pediátricos que se han publicado y que reclutaron pacientes en ALC parecen apropiadas, dada la carga de enfermedad en la región. A pesar de centrarse en fármacos para problemas respiratorios, antiinfecciosos y antiparasitarios, varios otros problemas de salud importantes carecen de intervención en salud pública y no se investigan, como lesiones, enfermedades congénitas y afecciones perinatales. Nuestros hallazgos están de acuerdo con la evidencia reciente de que en los LMIC se ha producido un cambio hacia las enfermedades no transmisibles (ENT) [8] que, apropiadamente, reciben mayor atención. El aumento de la investigación transicional, impulsada por valores económicos, prestará mayor atención a las enfermedades no transmisibles, como la diabetes tipo 2, lo que aumenta el riesgo de que se descuiden las enfermedades que afectan principalmente a los niños en las regiones más pobres del mundo [10].

La creciente atención al tratamiento del asma se justifica por la alta prevalencia de esta enfermedad. La investigación publicada, como los estudios de montelukast, parece reflejar las necesidades de los niños en los países de altos ingresos, ya que este tipo de medicamento no es fácilmente accesible en ALC, por problemas de precio y de su distribución. Además, la investigación en curso sobre fármacos como dipropionato de beclometasona y fluticasona/salmeterol, que ya están contemplados en las guías de práctica clínica, agrega poco conocimiento nuevo al tratamiento de esta enfermedad que va en aumento. Por otro lado, el sulfato de magnesio, abordado por un ensayo de eficacia en curso en México, realmente refleja las necesidades actuales de investigación pediátrica en ALC.

Con respecto a los estudios en neumonía, el centro de atención ya no es el tratamiento, según se refleja en las guías, sino que gira en torno a las estrategias preventivas con medicamentos de nueva generación, como los anticuerpos monoclonales, una vez más, no a favor de los pacientes pediátricos de estos países.

Giardia sigue siendo una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en esta región, pero a pesar de esto, no se está estudiando ninguna estrategia terapéutica nueva, y la investigación se centra en terapias preventivas que, sin embargo, son de escaso interés económico para el resto del mundo.

Conclusiones
Queda mucho por hacer para responder a las necesidades reales de la población pediátrica en estos países, como indica la falta de ensayos en curso sobre una enfermedad con un gran impacto en la mortalidad, como Giardia. La investigación científica que aborda las diferentes enfermedades infecciosas pediátricas debe convertirse en una prioridad mundial y debe incluir esfuerzos de colaboración entre países, investigadores, responsables políticos y la industria.

Abreviaturas
ICS: corticosteroides inhalados
IDSA: La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América
LABA: β-adrenérgico de acción prolongada
ALC: América Latina y el Caribe
LMICs: países de ingresos medios-bajos
ENT: enfermedades no transmisibles.
ECA: ensayos controlados aleatorios
SABA: β-adrenérgico de acción corta
SSACLF: Síntomas, signos y hallazgos clínicos y de laboratorio anormales no clasificados

Conflicto de intereses. “Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto”.

Nota de Salud y Fármacos: Hemos incluido este estudio porque se ha realizado con datos de América Latina y pensamos que puede tener interés para algunos lectores. Sin embargo, pensamos que al análisis es débil, y no estamos de acuerdo en que se tenga que promover la investigación pediátrica en la región, sobre todo si no responde a las prioridades de salud de los países participantes en la investigación multicéntrica y los productos resultantes no van a ser asequibles a quiénes los requieran.