Durante los últimos años, se han discutido mucho los enfoques “adaptativos” para comercializar medicamentos. Describimos la evolución del acercamiento adaptativo y de los conceptos desarrollados por ADAPT SMART, un consorcio de múltiples grupos interesados, financiado por la Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores.

Permitir que los pacientes accedan rápidamente a tratamientos prometedores que necesitan, y a la vez asegurar que los pacientes, los profesionales de la salud y otros tomadores de decisiones tienen información adecuada sobre los beneficios, riesgos y costos al lanzar un tratamiento nuevo es un gran desafío. Alrededor de 2010, un grupo que emergió de la colaboración MIT NEWDIGS comenzó a abordar el problema [1]. El enfoque se denominó inicialmente ‘licencia adaptativa’ (AL) y generó una discusión en torno a: ¿cuánta incertidumbre acerca de los beneficios, daños o valor es aceptable? ¿Están los reguladores rebajando sus estándares al intentar acelerar la disponibilidad de nuevos medicamentos, basándose en paquetes de pruebas más pequeños? ¿Pueden las agencias reguladoras obstaculizar el acceso de los pacientes (enfermos terminales)? En este artículo, describimos la evolución del enfoque “adaptativo” y de los conceptos desarrollados por el consorcio ADAPT SMART.

Evolución del enfoque adaptativo.
El enfoque original de AL se basó en el aprendizaje gradual en condiciones de incertidumbre reconocida, con fases iterativas de recopilación de datos y evaluación regulatoria para disminuir la incertidumbre. A nivel conceptual, esto permitiría que la aprobación se alineara más estrechamente con las necesidades de diferentes poblaciones de pacientes para facilitar su acceso oportuno a nuevos tratamientos. Sin embargo, pronto se hizo evidente que centrarse únicamente en la aprobación regulatoria no era suficiente. La preocupación por los altos precios de los medicamentos y la sostenibilidad financiera de la atención médica llevó a los financiadores a expresar reservas sobre tener que “pagar precios altos por medicamentos poco desarrollados”, en el contexto de la AL. Por lo tanto, el objetivo del acceso oportuno de los pacientes no se lograría a menos que se ampliara el enfoque para incluir la evaluación de tecnología de la salud (HTA), ya que el acceso a menudo no se logra hasta después de que el medicamento se ha sometido a una HTA y los financiadores se han comprometido a cubrir el costo del medicamento.

En consecuencia, se dejó de hablar de AL y se empezó a hablar de ‘Medicines Adaptive Pathways to Patients’ (MAPP). En 2014, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) lanzó un programa piloto utilizando las vías de adaptación que incluía los activos en vivo de la compañía. En general, el piloto se consideró exitoso, pero reveló los desafíos prácticos del concepto MAPP, especialmente en torno a la generación y aceptabilidad de datos de la práctica clínica, también conocidos como del mundo real (RWD), el plan de generación de datos post-comercialización y la participación de pacientes y financiadores. Mientras tanto, el consorcio ADAPT SMART comenzó a explorar formas de apoyar el enfoque MAPP. El consorcio (que completó su trabajo en 2018), proporcionó una plataforma para discutir cuellos de botella y oportunidades para implementar los MAPP con una gama más amplia de partes interesadas, publicó el análisis y ofreció recomendaciones sobre futuras prioridades de investigación. Sin embargo, argumentamos que el efecto a largo plazo de las iniciativas descritas anteriormente es a la vez menos tangible y más impactante: está fomentando la evolución de una “mentalidad adaptativa”. El objetivo acordado de MAPP es un buen punto de partida para explicar la necesidad de ese tipo de acercamiento: “fomentar el acceso a tratamientos beneficiosos para los grupos de pacientes correctos, lo antes posible en el ciclo de vida del producto de manera sostenible”. Para lograr este objetivo, los MAPP no proponen un nuevo marco regulatorio o legal, sino la combinación juiciosa de los siguientes ‘bloques’.

El enfoque en el acceso rápido para subpoblaciones de pacientes en necesidad urgente. Esto se logra mediante estudios dirigidos que pueden ser más pequeños y / o más cortos que los que se utilizan para el desarrollo de fármacos convencionales. Este enfoque respeta los principios éticos y la práctica regulatoria en el sentido de que el nivel de incertidumbre (temporalmente) aceptable sobre beneficios y riesgos debe ser acorde con la urgencia de acceso y la probabilidad de que el tratamiento represente una verdadera diferencia para los pacientes; es decir, el tamaño del efecto estimado [2].

Incremento rápido de la relación evidencia-incertidumbre. Para generar evidencia que cierre las brechas de conocimiento que existen en el momento del lanzamiento (para una población de pacientes definida) lo antes posible, y para que se pueda ampliar la población elegible para recibir el tratamiento cuando surja nueva evidencia, hay que utilizar un enfoque de vida útil. Este proceso gira en torno a un plan de desarrollo iterativo y toma de decisiones previamente acordado, que abarque las fases de pre comercialización y de presencia en el mercado durante la vida útil del producto.

Uso del espectro completo de métodos de estudio para generar evidencia. Reconociendo la elevada validez interna de los ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA), los MAPP buscan complementar los datos de los ECA con datos de la práctica clínica o de la vida real (RWD) utilizando otros métodos. Dichos estudios deben responder preguntas que no se pueden abordar en los ECA; por ejemplo, los resultados a largo plazo, los eventos adversos tardíos y raros, o el rendimiento del producto cuando se usa diariamente, incluyendo las experiencias informadas por los pacientes.

Precios adaptativos y reembolso. Los financiadores, para gestionar la nueva información sobre el valor y el rendimiento de un producto, necesitan puntos flexibles de precios y las poblaciones que reciben reembolsos ajustados. Los acuerdos basados en resultados con hitos pre-acordados son un enfoque atractivo para lograr la flexibilidad (precio) para los patrocinadores y financiadores y para permitir que los financiadores mitiguen el riesgo de estar sujetos al pago de precios altos por medicamentos ineficaces o costo-ineficaces. Se deben implementar “estrategias de salida” (por razones de seguridad, eficacia o precio). Sin embargo, esto desafía los modelos de negocios existentes y podría requerir que los organismos de HTA y los financiadores adapten sus procesos de toma de decisiones.

Un enfoque de uso apropiado. La prescripción (es decir, el uso fuera de los ensayos clínicos) idealmente debe ser para la población elegible para el tratamiento, según lo vaya definiendo la evidencia existente y consensuen los interesados. Es probable que se necesiten programas educativos para pacientes y médicos, y autorizaciones previas para evitar el uso no autorizado fuera de etiqueta. Dado que la medida en la que se puede controlar el uso es diferente para los diferentes sistemas de atención en salud, estas medidas también deben “adaptarse” a los sistemas locales de atención en salud y a los requisitos legales.

Colaboración de todas las partes interesadas. Para garantizar que, para un producto dado, los componentes anteriores están acordados y respaldados por todas las partes interesadas, hay que establecer interacciones estrechas entre patrocinadores, pacientes, proveedores de atención médica, reguladores, organismos de HTA y financiadores. Se prevé un proceso “sin interrupciones” con hitos de consulta definidos, denominados “momentos de adaptación del plan”, y puntos de decisión para garantizar una discusión coordinada e iterativa.

Aplicación de los bloques
La aplicación combinada de estos bloques ofrece la posibilidad de maximizar la flexibilidad con todos los “grados de libertad” disponibles, definidos como parámetros clave que afectan la forma en que los nuevos tratamientos se ponen a disposición de los pacientes y se pueden manejar de manera más o menos flexible, dependiendo de las percepciones, inquietudes y acuerdos de los grupos interesados. Identificamos los siguientes seis grados de libertad: ‘población elegible para el tratamiento, tal como se define en la etiqueta y en los criterios de reembolso’ (que van de la adaptación fija a la flexible que se va adaptando a medida que surge nueva información); “información requerida pre-comercialización versus la necesaria después de recibir la licencia inicial” (insistir en tener un conjunto de datos iniciales “completo” versus un enfoque de vida útil para la generación de evidencia); ‘grado de vigilancia en el mercado por parte de los reguladores y financiadores’ (fijo o en proporción a la evidencia disponible); “aceptabilidad de los métodos de estudio” (solo datos de ECA o un amplio espectro de tipos de estudios); ‘grado en que se dirige la prescripción’ (temor a la incapacidad de evitar el uso generalizado fuera de etiqueta frente a la confianza en la capacidad de garantizar el uso adecuado); y ‘puntos de precio’ (fijos, independientemente de cómo evoluciona la base de evidencia o capaces de subir o bajar según un esquema previamente acordado). La medida en que las partes interesadas adopten la mentalidad adaptativa determinará el nivel de flexibilidad en estos grados de libertad.

Dando una mirada retrospectiva a lo sucedido en la última década, vemos que el debate ha progresado particularmente en los primeros tres puntos. Se ha solidificado un concepto más diferenciado de poblaciones aptas para el tratamiento de la “población objetivo de gran éxito” de la era de las estatinas, y el priorizar a las poblaciones de pacientes con necesidad más urgente no se discute. Esto ha sido impulsado tanto por desarrollos científicos como por consideraciones de acceso y financieras. También existe un amplio acuerdo en que la generación de evidencia debe incluir la fase de comercialización de un producto y debe planificarse previamente con la participación de oficinas de HTA, financiadores, clínicos y grupos de pacientes que permitan las iteraciones de la evaluación del producto. Del mismo modo, vemos un amplio acuerdo conceptual en que la vigilancia inicial debería ser alta, pero puede irse relajando a medida que el producto madura, se acumula experiencia y disminuye la presión sobre los precios. El establecimiento de la consulta paralela EMA-EUnetHTA para el diálogo temprano en 2017 es un paso importante hacia una consulta más sistemática y la alineación de los requisitos de información que se requerirán a lo largo de la vida útil del producto.

El debate también ha avanzado en torno a los otros tres grados de libertad, pero estos siguen siendo un cuello de botella para los MAPP. Con respecto a los métodos, la capacidad de interpretar los RWD para responder las preguntas de investigación no está resuelta, aunque un número creciente de investigadores y partes interesadas están explorando nuevos métodos de investigación con miras a hacer que la RWD sea más ampliamente aceptada. Algunos diseñadores de políticas expresan dudas sobre su capacidad para dirigir la prescripción médica según lo previsto en MAPPs. También vemos reticencias por parte de muchos financiadores para aceptar acuerdos de gestión basados en resultados, que incluyan variaciones de precio previamente acordadas [3]. La renuencia se basa en la falta de infraestructura para facilitar estos acuerdos, una preferencia por la gestión de la incertidumbre en las decisiones con herramientas puramente financieras, la dificultad para obtener RWD accionable para respaldar las evaluaciones de efectividad relativa y la falta de confianza entre algunos financiadores y patrocinadores. Sin embargo, existe apoyo para coordinar mejor los sistemas de atención de salud con la recopilación de datos post-comercialización y se podría hacer a través de iniciativas en curso como EUnetHTA y MoCA.

En general, seguimos optimistas en que las dinámicas actuales impulsadas por los nuevos tipos de productos, una voz más prominente del paciente y los problemas de acceso y asequibilidad de los medicamentos reunirán a las partes interesadas para enfrentar los desafíos. Seguimos creyendo que los componentes básicos de MAPP y una mentalidad adaptativa compartida son la mejor opción para lograr el acceso oportuno de los pacientes a productos transformadores de una manera asequible, sin comprometer los estándares de evidencia.