A principios de 2019, la Agencia Francesa de Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM, por sus siglas en francés) suspendió el permiso de comercialización de medicamentos que contenían fenspirida, en respuesta a casos de torsade de pointes y prolongación del intervalo QT [1, 2].

Estos efectos adversos no se mencionaban en la ficha técnica de los medicamentos que contenían fenspirida [3]. La suspensión se adoptó a nivel europeo [4]. La fenspirida se había introducido en el mercado francés en la década de 1970 [5].

A finales de 2018, en Francia, la ficha técnica incluía su indicación para el “tratamiento de síntomas (tos y producción de esputo) de las enfermedades pulmonares”, debido a sus “propiedades antibroncoconstrictoras y anti-inflamatorias, que se cree que resultan de varios mecanismos interrelacionados” (nuestra traducción) [1, 3, 5, 6].

En 2007, la Autoridad Nacional de Sanidad de Francia (HAS) calificó su valor terapéutico como “insuficiente”, y los medicamentos que contenían fenspirida se eliminaron del registro a principios de 2018 [7]. Sin embargo, el uso de fenspirida había sido muy frecuente: en 2006 el Sistema Nacional de Seguridad Social de Francia reembolsó alrededor de 7 millones de envases [8].

¿Qué se sabe sobre los efectos adversos de fenspirida a principios de 2019? Este artículo revisa la información principal que se ha identificado en nuestra búsqueda bibliográfica.

Poca información publicada a pesar de llevar unos 40 años en el mercado
A principios de 2019 había muy poca información publicada disponible sobre los efectos adversos de fenspirida [4, 9].

En respuesta a la solicitud de Prescrire, la ANSM nos proporcionó la lista de informes de reacciones farmacológicas adversas relacionadas con fenspirida que el 1 de octubre de 2018 figuraban en la base de datos francesa de farmacovigilancia [10]. Esta lista nacional constaba de 525 informes, fechados desde 1986 hasta mediados de 2018. En 126 casos, la fenspirida fue el único fármaco sospechoso [10].

Solo analizamos los efectos adversos de la base de datos en los que se menciona una relación causal con fenspirida.

También consultamos la base de datos europea de farmacovigilancia, que se superpone en parte a la base de datos francesa.

Torsade de pointes y otros trastornos cardíacos
En un artículo de 1969 redactado por el grupo de investigación de Servier, la compañía farmacéutica que comercializaba el fármaco, se atribuyeron propiedades simpaticomiméticas a la fenspirida [11]. Estructuralmente, la fenspirida también se relaciona con las anfetaminas y las catecolaminas [9, 12]. Consecuentemente, los efectos cardíacos y neuropsiquiátricos eran plausibles.

Informes de trastornos cardíacos. La justificación de la ANSM para suspender el permiso de comercialización de medicamentos que contienen fenspirida se basa en el examen de un informe internacional de actualización periódica de seguridad (PSUR, por sus siglas en inglés) que cita cinco casos de prolongación QT, incluyendo tres casos de torsade de pointes [2]. En uno de estos tres casos, la prolongación del intervalo QT se repitió al reiniciar el tratamiento con fenspirida. La ANSM también cita dos casos de muerte súbita: en un caso, la fenspirida fue el único fármaco sospechoso; en el otro, el paciente estaba tomando otros dos fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT.

La lista de 525 informes incluidos en la base de datos francesa de farmacovigilancia contiene tres casos de torsade de pointes, notificados en 1996, 2001 y 2005. La prolongación del intervalo QT se demostró en dos de estos casos [10]. Hay un caso de muerte súbita. Esta lista también incluye 63 casos de taquicardia, 12 de taquicardia sinusal, 32 de palpitaciones, cinco de extrasístoles, tres de fibrilación auricular y un infarto de miocardio. También hay tres informes de síncope, 23 de desmayo, seis de presión, dolor o malestar torácico y 14 de hipotensión [10].

El 15 de enero de 2019, los datos del extracto de la base de datos europea de farmacovigilancia que es de acceso público confirmaron este perfil de trastornos cardíacos, incluyendo 18 casos de síncope, 64 de taquicardia, 24 de palpitaciones, etc. [13].

Datos corroborados en estudios in vitro y en cobayas. En octubre de 2018, el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC, por sus siglas en inglés) solicitó que Servier realizara un estudio in vitro sobre el potencial arritmogénico de la fenspirida (investigando la unión del canal hERG) y que le enviara los resultados en enero de 2019 [14].

En febrero de 2019, la ANSM señaló que este estudio mostraba que el fármaco tiene un efecto dosis-dependiente sobre los canales hERG [2]. También observó una prolongación del intervalo QT dosis-dependiente en un estudio de los efectos de la fenspirida en corazones de cobayas [2].

Trastornos neuropsiquiátricos
La lista de 525 informes incluidos en la base de datos francesa de farmacovigilancia contiene 28 casos de somnolencia, 19 de mareos, 11 de confusión, siete de agitación, diez de alucinaciones visuales, sensoriales o auditivas (incluyendo dos casos en niños), ocho de cefalea y tres de trastornos visuales (un caso de trastornos visuales, otro de visión borrosa y uno de midriasis) [10].

El 15 de enero de 2019, el extracto de acceso púbico de la base de datos europea de farmacovigilancia incluía efectos neuropsiquiátricos como acúfenos, mareos, alucinaciones, ansiedad y ataques de pánico [13]. A fines de 2018, el PRAC solicitó a los titulares de las autorizaciones de comercialización de la fenspirida que entregaran una revisión de los casos de ansiedad y ataques de pánico [14].

Angioedema, síndrome de Stevens-Johnson y otras reacciones de hipersensibilidad
Los 525 informes que en octubre de 2018 figuraban en la base de datos francesa de farmacovigilancia incluyen varios trastornos cutáneos: urticaria (54 casos), varias erupciones (40 casos), exantema (4 casos), eritema (14 casos), prurito (31 casos), erupción inducida por fármacos (8 casos) y erupción fija por fármacos (5 casos) [10].

Algunas de las reacciones notificadas fueron particularmente graves: 10 casos de shock anafiláctico o reacción de tipo anafiláctico, ocho de angioedema, dos de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), cinco de síndrome de Stevens-Johnson y uno de necrólisis epidérmica tóxica, seis de erupción ampollosa, dos de pustulosis exantemática generalizada aguda, y 8 de púrpura [10].

El 15 de enero de 2019, los informes de trastornos cutáneos de la base de datos europea incluían: angioedema (15 casos), síndrome de Stevens-Johnson (4 casos) y shock anafiláctico o reacción de tipo anafiláctico (6 casos) [13]. A finales de 2018, el PRAC solicitó a los titulares de los permisos de comercialización que proporcionaran una revisión de los efectos adversos cutáneos graves [14].

También trastornos hepáticos y musculares
Entre los 525 informes incluidos en la base de datos francesa hay 11 casos de trastornos hepáticos. También hay siete casos de dolor muscular, debilidad o rigidez, así como dos casos de calambres y uno de mialgia con elevación de la creatina quinasa [10].

Las bases de datos francesa y europea contienen informes de disnea, broncoespasmo y dificultades respiratorias, pero dado que la fenspirida se empleó en pacientes con trastornos respiratorios sintomáticos, el papel del fármaco es difícil de evaluar [10, 13].

Sobredosis con consecuencias graves
Según la ficha técnica francesa de 2018, “dada la experiencia con sobredosis de fenspirida (dosis de hasta 2.320 mg), los signos y síntomas incluyen somnolencia o agitación, náuseas, vómitos y taquicardia sinusal” [3, 6].

El Centro de Toxicovigilancia y Control de Intoxicaciones de Nancy, Francia, notificó un caso de intoxicación aguda en un niño de tres años expuesto a 145 mg / kg de fenspirida (aproximadamente 36 veces la dosis recomendada en la ficha técnica). Provocó agitación, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, somnolencia y posteriormente coma, vómitos, hiperglucemia e hipocalemia moderada. El niño se recuperó sin secuelas [3, 6, 15].

Teratogénico en animales
En estudios en ratas y conejos se ha demostrado que a dosis altas (15 y 25 veces la dosis máxima recomendada en humanos, respectivamente) la fensperida es teratogénica (paladar hendido) [3, 6, 16].

Se han notificado casos de espina bífida en recién nacidos expuestos a fenspirida en el útero [17].

Durante el segundo o tercer trimestre del embarazo o cerca del nacimiento, el feto está expuesto a los efectos adversos de la fenspirida, y puede surgir arritmia fetal.

En la práctica: la retirada de fenspirida está completamente justificada
Los efectos adversos graves de la fenspirida son desproporcionados, dada su eficacia incierta como tratamiento sintomático para dolencias menores.

A principios de 2019, Servier informó a la ANSM sobre su intención de retirar la fenspirida del mercado, ya que la compañía misma consideraba que el balance riesgo-beneficio del fármaco era desfavorable [2].

La historia de fenspirida, introducida en el mercado en la década de 1970, en la década de 1990 y 2000 se asoció a informes de torsade de pointes y prolongación del intervalo QT, en 2007 se calificó como de valor terapéutico “insuficiente”, en 2019 los estudios in vitro y en animales mostraron su potencial arritmogénico, es otra ilustración de la lentitud de las compañías farmacéuticas y las agencias reguladoras para proteger a los pacientes.

Revisión producida de forma colectiva por el Equipo Editorial: sin conflictos de intereses

Búsqueda bibliográfica y metodología hasta el 2 de abril de 2019