Un estudio sugiere que las mutaciones del gen KCNMA1 pueden predisponer a ciertas personas al angioedema que causan los medicamentos para la presión arterial.

El estudio, “Estudio de la asociación de todo el genoma con el angioedema inducido por el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y con bloqueadores del receptor de angiotensina” (Genome-wide association study of angioedema induced by angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker treatment), se publicó en The Pharmacogenomics Journal (https://www.nature.com/articles/s41397-020-0165-2).

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) reducen la presión arterial al ensanchar los vasos sanguíneos. Son de uso frecuente para tratar a personas con presión arterial alta (hipertensión), enfermedades cardíacas y diabetes.

Aunque generalmente son seguros y efectivos, estos tratamientos pueden inducir angioedema (hinchazón) en una pequeña porción (menos del 1%) de quienes los toman. Las personas de ascendencia africana tienen un mayor riesgo de sufrir este efecto secundario, lo que sugiere que la genética puede desempeñar un papel en el riesgo de angioedema inducido por IECAs- y BRA.

Investigadores de varios institutos europeos buscaron variantes genéticas que se asociaran a tal diferencia de riesgo. Primero utilizaron datos del genotipo de un grupo de pacientes, predominantemente suecos, que incluía a 1.518 personas que habían sido tratadas con un IECA o BRA, más comúnmente enalapril (comercializado como Epaned, Vasotec) y ramipril (vendido como Altace), ambos son IECAs

De estas 1.518 personas, 173 desarrollaron angioedema.

El equipo comparó la frecuencia estadística de variantes genéticas entre aquellos que desarrollaron o no angioedema, buscando mutaciones que fueran desproporcionadamente frecuentes entre quienes desarrollaron angioedema. Este tipo de análisis se llama estudio de asociación de genoma completo (GWAS).

Este GWAS identificó seis mutaciones significativas en el KCNMA1 (subunidad alfa-1 del canal de potasio activado por calcio).

Luego, los investigadores intentaron replicar este hallazgo en otros dos grupos de pacientes: una cohorte estadounidense, que incluyó 175 casos de angioedema y 489 personas expuestas a IECAs sin esta enfermedad (que sirven como controles); y una cohorte europea, que consta de 238 casos de angioedema y 110 controles tratados (todos menos uno con IECAs).

En ambos grupos, individualmente y en combinación, las mutaciones KCNMA1 fueron desproporcionadamente más frecuentes en aquellos que desarrollaron angioedema. Pero las diferencias no alcanzaron significación estadística, es decir, es posible que esta diferencia sea simplemente el resultado del azar.

Después de combinar estos dos grupos con el grupo original, para un total de 586 casos de angioedema y 1.944 controles expuestos a IECAs, la diferencia fue estadísticamente significativa.

“Las probabilidades de experimentar angioedema aumentaron 1,62 veces por alelo menor”, escribieron los investigadores. Esto significa que sería posible que un individuo tuviera un riesgo 2,62 veces (1,62 al cuadrado) superior si tuviera dos copias de la mutación asociada al angioedema (una copia de cada padre biológico).

Curiosamente, las variantes genéticas identificadas están en partes del gen KCNMA1 que no codifican una proteína. Como tal, “carecen de evidencia de actividad funcional”, escribieron los investigadores.

Los investigadores notaron que estas áreas del genoma están en desequilibrio de ligamiento con otras mutaciones que se sabe que ayudan a regular la expresión génica (un proceso que conduce a la creación de un producto funcional, como una proteína). Esto significa que, debido a la disposición física de las variantes en las moléculas de ADN, una persona que heredó la mutación KCNMA1 tendría más probabilidades de heredar también las otras mutaciones.

Como tal, es posible que estas mutaciones estén asociadas con diferencias (directas y / o indirectas) en la expresión génica del mismo KCNMA1 o de otros genes. Se necesita más investigación para saberlo con certeza.

“Nuestro GWAS sugiere que las variantes genéticas frecuentes de KCNMA1 se asocian con el riesgo de angioedema inducido por IECAs o BRA”, concluyeron los investigadores. “Cuando se conozca el panorama completo y, antes de establecer un tratamiento, la historia clínica de los pacientes incluya los datos disponibles de su secuencia de ADN, se podrán tomar decisiones médicas personalizadas para prevenir esta reacción adversa potencialmente mortal”.