Europa

EXCLUSIVO: recientemente se han filtrado correos electrónicos y documentos relacionados con la aprobación por parte de la EMA de la primera vacuna Covid-19, la vacuna de Pfizer / BioNTech. Estas filtraciones revelan las intensas presiones políticas que han tenido que enfrentar las agencias reguladoras durante la pandemia, así como un aspecto a menudo olvidado de las aprobaciones de vacunas. – el control de calidad durante la transición entre la producción para los ensayos clínicos y la producción comercial a gran escala.

Las filtraciones cibernéticas, la salud pública, la geopolítica, el nacionalismo de las vacunas y la presión política confluyen en esta embriagadora historia sobre los complejos desafíos que enfrentan las agencias reguladoras más fuertes del mundo cuando tienen que revisar y aprobar las nuevas vacunas Covid-19, que se han desarrollado a una velocidad sin precedentes.

Los correos electrónicos y documentos que alguien pirateó de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en diciembre de 2020 y a principios de 2021 aparecieron en la web oscura (dark web) revelaron cómo una de las agencias reguladoras más fuertes del mundo puede estar sujeta a intensas presiones políticas cuando tiene que revisar las vacunas Covid-19, aun cuando se adhieren a las normas.

Los documentos pirateados también arrojan luz sobre un aspecto a menudo ignorado de la revisión y aprobación de vacunas que no tiene que ver con la seguridad y la eficacia: la garantía de calidad de los procesos de producción cuando se pasa de producir vacunas para los ensayos clínicos a un sistema de producción a gran escala.

La escasez provocó un intercambio de culpas
Las aprobaciones regulatorias, en última instancia, no detonaron el comienzo de una distribución sin problemas de las vacunas. Sino que los fallos imprevistos de producción de vacunas generaron una escasez que afectó a la mayor parte de Europa, ocasionando un intercambio de culpas entre los políticos que lideran la Comisión Europea (CE). Esto, a su vez, llevó a que la Unión Europea (UE) adoptara nuevas reglas que restringieron la exportación y han sido ampliamente criticadas.

Esta historia tiene cuatro partes: lo que muestran los documentos filtrados; cómo respondieron las autoridades a las filtraciones; las posibles motivaciones de los piratas informáticos que pretenden socavar la confianza en las vacunas; y las lecciones que se pueden aprender de lo sucedido.

Parte I: El lenguaje de la presión política
El 13 de enero de 2021, los correos electrónicos y documentos internos de la EMA aparecieron en dos foros de piratas informáticos: Raidforums, un mercado en inglés para las filtraciones y violaciones de las bases de datos; y Rutor, un mercado ruso de “la web oscura”. La web oscura alberga contenido en línea cifrado (encriptado), que los motores de búsqueda no indexan.

Estos documentos, que datan de mediados a finales de noviembre de 2020, ascendían a casi 900 páginas de informes y memorandos, incluyendo unos 20 intercambios de mensajes por correo electrónico entre funcionarios de la EMA. Se refieren a la revisión por parte de la alta dirección de la EMA de la vacuna Pfizer / BioNTech antes de su aprobación. La EMA informó por primera vez sobre el ciberataque el 9 de diciembre de 2020.

Las filtraciones ilustran dos aspectos importantes del proceso de revisión regulatoria:

La Dra. Barbara Mintzes, profesora asociada del Centro Charles Perkins y de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sídney, y experta en la interfaz entre la investigación clínica y la toma de decisiones regulatorias observó: “Me pregunto por qué estos problemas con la calidad de la producción solo se hicieron públicos a través de los documentos filtrados que se publicaron en la web oscura. ¿Por qué no se debatieron abierta y públicamente? Este tipo de intercambios no deberían ser secretos”.

Las filtraciones sugieren que la EMA estaba bajo presión para acelerar las aprobaciones de vacunas
La cadena de correos electrónicos que se filtraron revela que la EMA estaba operando bajo una intensa presión política, que se ejercía desde los niveles más alto de la Comisión Europea (CE), para acelerar las aprobaciones de las vacunas Covid-19.

Si la EMA no aprobaba rápidamente la vacuna de Pfizer y otras, Bruselas temía no poder cumplir su promesa de entregar vacunas para todos los ciudadanos de la UE simultáneamente a finales de 2020.

El 19 de noviembre de 2020, la presidenta de la Comisión, Ursula von der Leyen, anunció públicamente que la EMA podría aprobar las vacunas BioNtech / Pfizer y Moderna antes de fin de año.

Los miembros de la EMA se mostraron incómodos con las promesas políticas que se estaban haciendo, como se refleja en una serie de correos electrónicos internos entre los funcionarios de la EMA del 12, 19 y 20 de noviembre de 2020, que fueron de los que salieron a la luz en enero de 2021.

Y al mismo tiempo, las presiones para adherirse al plan de la Comunidad Europea fueron inmensas. Si bien una directiva de la UE permite a los estados miembros usar temporalmente medicamentos no autorizados en situaciones de emergencia, la Comisión quería evitar una situación en la que los países comenzaran a emitir permisos de emergencia para vacunas a nivel nacional y de forma desordenada.

Las aprobaciones más rápidas de otras autoridades reguladoras, incluyendo la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) y la FDA también aumentaron la presión sobre la EMA.

Aun así, la serie de correos electrónicos refleja tanto los desafíos como las preocupaciones de los funcionarios de la EMA acerca de garantizar el cumplimiento estricto del proceso regulatorio, y a la vez mantener el ambicioso programa de Von der Leyen para la aprobación de las vacunas Pfizer y Moderna.

Los funcionarios de la EMA estaban inquietos por el ambicioso programa de la Comisión
Los expertos de la EMA estaban preocupados por si los plazos impulsados por los políticos comprometían la revisión técnica, especialmente la resolución de los problemas relacionados con la garantía de calidad en la fabricación que generaron inquietud durante el mismo período:

“Lo nuevo en mi opinión es que ella [Von der Leyen] identifica claramente las dos vacunas que podrían aprobarse antes de fin de año. Todavía hay problemas con ambas, por lo que hay que ver si todo esto se puede solucionar a tiempo, sin comprometer la solidez de la revisión”, escribe un funcionario de la EMA en un correo electrónico el 20 de noviembre de 2020.

Un correo electrónico enviado el 19 de noviembre de 2020 relataba una conversación telefónica entre funcionarios de la EMA y un comisionado de la Unión Europea. Un funcionario de la EMA dice a otro colega: “El ambiente estaba bastante tenso … a veces incluso un poco desagradable”. El funcionario señala que “da idea de lo que puede esperar la EMA si no se cumplen las expectativas, independientemente de si dichas expectativas son realistas o no”.

El funcionario de la EMA continúa sugiriendo que un intervalo de incluso varias semanas entre una autorización otorgada por la FDA y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA), y la EMA no sería aceptable para la Comisión Europea. Conllevaría importantes “consecuencias políticas”, advirtió el funcionario de la EMA.

“Tenemos que estar preparados para el peor de los casos”, escribe el mismo funcionario de la EMA en un correo electrónico el 19 de noviembre de 2020 “Estaremos abrumados por todos los frentes, y en medio de una tormenta. ¿Quién nos va a apoyar entonces?”

Según otro correo electrónico con fecha de 22 de noviembre, el funcionario de la EMA advirtió al personal de la Comisión: “Estamos haciéndolo lo más rápidamente posible, pero también debemos asegurarnos de que nuestra revisión científica sea lo más sólida posible”.

La EMA y la Comisión Europea niegan la interferencia política
Cuando solicitamos un comentario sobre las presiones políticas, un portavoz de la EMA nos respondió el 15 de enero de 2021 diciendo: “A pesar de la urgencia (para que las vacunas estén disponibles), en la UE siempre ha habido consenso en no comprometer los estándares de alta calidad y en basar cualquier recomendación en la solidez de la evidencia científica sobre la seguridad, calidad y eficacia de una vacuna, y nada más”.

La Comisión Europea también negó cualquier interferencia política en el proceso de aprobación regulatoria: “La Comisión está totalmente comprometida en autorizar únicamente las vacunas que su agencia científica independiente considere seguras y efectivas”, Stefan De Keersmaecker, portavoz de salud, seguridad alimentaria y transporte, nos dijo en respuesta a nuestra consulta.

Solo una hora después de responder a las consultas de nuestro equipo de investigación, que fue el primero en abordar este aspecto de las filtraciones de los correos electrónicos, las autoridades de la Comisión Europea convocaron apresuradamente una conferencia de prensa sobre el tema. En la rueda de prensa, Keersmaecker, dijo que los documentos filtrados habían sido “manipulados”: “La EMA acaba de divulgar un comunicado público sobre los ciberataques de los que es víctima y es importante que todos sepan que los perpetradores han manipulado la correspondencia antes de publicarla, y lo han hecho de forma que podría socavar la confianza en las vacunas. Digo esto solo para llamar su atención sobre el hecho de que algunos de los documentos que existen parecen haber sido manipulados por los perpetradores y, por lo tanto, hay que ser muy precavidos al interpretarlos.”

PARTE II: Garantía de calidad en la producción de vacunas
Las preocupaciones de la EMA sobre la calidad de la producción en masa de la vacuna Pfizer / BioNtech (nombre comercial Comirnaty) fue un problema técnico clave que surgió en la revisión regulatoria, como refleja la serie de correos electrónicos de la EMA de noviembre de 2020 que se han filtrado.

Aquí, las preocupaciones del regulador se centraron en la candidata a vacuna de Pfizer / BioNtech, que fue la primera vacuna en pasar por el proceso de aprobación regulatoria de la EMA. En el momento en que surgió el problema en noviembre de 2020, algunas fábricas de producción aún no habían sido inspeccionadas y el regulador estaba esperando datos adicionales de Pfizer.

La principal preocupación se centró en las diferencias en la calidad de los lotes de vacunas producidas para los ensayos clínicos y los lotes de producción comercial, señalaron los expertos que hicieron la revisión de la EMA.

Según los documentos filtrados, surgió preocupación por las diferencias en los niveles de “integridad del ARNm”, un indicador de la pureza del principio activo de la vacuna. Si bien las vacunas utilizadas en los ensayos clínicos tenían entre 69% y 81% de ARNm intacto, en las muestras iniciales de los lotes que se iban a utilizar para la fabricación a gran escala, en promedio, solo el 59% de ARNm estaba intacto, y en algunos lotes solo el 51% .

Esto era importante para la EMA, tanto en términos de seguridad como de eficacia de las dosis de la vacuna. Según un correo electrónico entre funcionarios de la EMA del 23 de noviembre de 2020, la EMA declaró lo siguiente:

Sin embargo, en última instancia, esas preocupaciones se resolvieron a satisfacción de los revisores de la EMA, según muestran los documentos filtrados.

Pfizer se ofreció a realizar modificaciones de fabricación para garantizar que los niveles de integridad del ARNm en el proceso de producción comercial fueran consistentes con los de los ensayos clínicos. Los intercambios de correo electrónico se refieren a ajustes de fabricación que garantizan que los niveles de integridad del ARNm se mantengan en torno al 75%, aunque los documentos no explican cómo se realizaron esas modificaciones.

Respuestas de la EMA a preguntas sobre la revisión de garantía de calidad
El 15 de enero, en respuesta a nuestras preguntas sobre la revisión de la garantía de calidad de los procesos de producción, la EMA dijo que los datos de seguimiento que había recibido de Pfizer mostraban “que los niveles de formas modificadas de ARNm en los lotes fabricados según el proceso comercial eran más altos que en los lotes utilizados en los ensayos clínicos”.

La EMA nos aclaró que habían establecido que las formas de ARNm modificadas no constituían un riesgo para la seguridad, especialmente teniendo en cuenta la baja dosis total de ARNm involucrada, solo 30 microgramos de ingrediente activo (30 μg):

“Se espera que la cantidad de estas proteínas sea demasiado baja para provocar una respuesta inmune de relevancia biológica” decía la respuesta de la EMA. Consecuentemente, el riesgo de que ocurriera cualquier evento inmunológico adverso como reacción a formas modificadas de ARNm se consideró bajo. De hecho, considerando la baja dosis de ARNm (30 μg), no se consideró que las impurezas constituyeran un problema de seguridad, en base a principios toxicológicos generales, dijo la EMA.

En su respuesta a nuestras consultas, la EMA también reconoció que los correos electrónicos filtrados reflejaban las discusiones que tuvieron lugar. Un portavoz de la EMA dijo: “La compañía pudo abordar estos problemas y proporcionar la información y los datos necesarios para que la EMA pudiera avanzar y recomendar esta vacuna”.

Pfizer, por su parte, no respondió a nuestras consultas sobre cómo la compañía abordó las preocupaciones que la EMA había planteado en noviembre de 2020. En un comunicado de mediados de enero, la compañía dijo: “Como la investigación [del ciberataque] a la Agencia Europea de Medicamentos está en curso, les remitimos a ellos para cualquier actualización”.

¿Cómo funcionan las vacunas de ARNm?

Descripción de como la vacuna de Pfizer utiliza la tecnología de ARNm para desarrollar vacunas Covid-19.

Los coronavirus constan de una proteína de ARN monocatenario, unida por una proteína y están envueltas por moléculas lipídicas. El virus SARS-CoV-2 usa las proteínas de espiga que cubren su superficie para unirse a los receptores ACE2 que se encuentran en el pulmón y otros órganos. Luego se fusiona con la membrana de la célula huésped y libera su material genético. Una vez que el virus se ha apoderado de la célula, secuestra la maquinaria interna de la célula para producir proteínas que la ayudan a replicarse.

La mayoría de las vacunas Covid-19 se han dirigido a las proteínas de espiga características del virus SARS-CoV-2 que utiliza el virus para abrirse camino en las células del cuerpo. Por lo general, las vacunas consisten en inyectar una forma debilitada, inactivada o modificada genéticamente del patógeno en el cuerpo, para desencadenar una respuesta inmunitaria. Sin embargo, las vacunas de ARNm utilizan el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para transferir “instrucciones” para la fabricación de una proteína de espiga en el cuerpo. Eso, a su vez, desencadena la respuesta inmunitaria.

Como se describe en una entrevista de Health Policy Watch con el director médico de Moderna, Tal Zaks, de noviembre de 2020:

“El ARNm es una copia transitoria de las instrucciones de nuestros genes que instruyen a los ribosomas de la célula para que produzcan proteínas. …Una vacuna de ARNm no es un virus, [ni siquiera un virus debilitado], solo aporta instrucciones temporales a las células para produzcan esa parte de virus que queremos que el sistema inmunológico reconozca. Es esencialmente un código de instrucciones. Se inyecta en el músculo y se distribuye a los ganglios linfáticos, que es donde reside el sistema inmunológico. El ARN mensajero codifica la proteína de espiga y nuestras células comienzan a producir esta proteína de espiga. Ahora el sistema inmunológico se enfrenta a una proteína nueva que nunca había visto. Y dice: ‘Oh, espera un segundo. Esto parece una amenaza extranjera. … déjame ir a bloquearla’. Y así el sistema inmunológico comienza a generar anticuerpos y células T que reconocen esa proteína de espiga. Enfoca la atención del sistema inmunológico, en únicamente esa proteína.”

Un experto independiente confirma: la vacuna no presenta problemas de eficacia ni de seguridad
También entrevistamos a Steve Pascolo, un investigador del Hospital Universitario de Zúrich, experto en vacunas de ARNm, sobre los posibles impactos de niveles más bajos de integridad del ARNm en la seguridad o eficacia de la vacuna Pfizer / BioNTech. Pascolo, también cofundador de CureVac aunque dejó la empresa en 2006, dijo que no preveía que surgieran problemas graves de seguridad o eficacia:

“En los primeros ensayos de BioNTech, se obtuvieron respuestas inmunitarias con solo un microgramo de ARN” (la vacuna de ARNm aprobada tiene 30 microgramos de ARN por dosis), dijo Pascolo, autor de un artículo reciente sobre las vacunas basadas en ARN mensajero sintético [1].

¿Y la seguridad? ¿Podría un nivel más bajo de “integridad” del ARNm afectar la seguridad de la vacuna? ¿Es posible que la presencia de proteínas de ARNm “truncadas” en el ingrediente activo de la vacuna, además de estimular la proteína de ARNm a la que va dirigida, tenga otros impactos inmunes no deseados?

Pascolo dijo: “Incluir una transcripción más corta de ARNm en la vacuna no afecta su seguridad. De hecho, una transcripción más corta probablemente no generará respuesta (pierde aspectos importantes de su funcionalidad) y, si lo hiciera, podría resultar en la producción de proteínas más cortas que podrían incluso participar en la respuesta inmune general”.

PARTE III: La EMA dice que los hackers manipularon los correos electrónicos para sembrar desconfianza en las vacunas
Cuando nuestro equipo publicó el primer relato sobre los documentos filtrados en Business Insider Germany (el 15 de enero de 2021), un portavoz de la EMA dijo que la agencia “no verificaría” la autenticidad de los documentos filtrados porque habían sido robados por piratas informáticos y colocados en la web oscura.

Más tarde ese mismo día, un comunicado de prensa de la EMA reconoció que los “documentos a los que se había accedido ilegalmente… incluían correspondencia por correo electrónico interna / confidencial, relacionada con los procesos de evaluación de las vacunas Covid-19” desde noviembre de 2020. La comunicación del 15 de enero decía que “los perpetradores habían manipulado la correspondencia antes de publicarla, y lo habían hecho de manera que podría socavar la confianza en las vacunas.”

Diez días después, el 25 de enero, la EMA emitió otra declaración sobre el ciberataque que había resultado en la filtración de correos electrónicos, incluyendo más detalles sobre cómo las filtraciones habían sido manipuladas por piratas informáticos, para crear desconfianza en torno a las vacunas.

“Si bien los correos electrónicos individuales son auténticos, se seleccionaron y agregaron datos de diferentes usuarios, se crearon imágenes de pantalla a partir de múltiples carpetas y buzones de correo, y los autores agregaron títulos adicionales de una manera que podría socavar la confianza en las vacunas”, dijo el comunicado de prensa emitido por la EMA el 25 de enero (https://www.ema.europa.eu/en/news/cyberattack-ema-update-6).

Los analistas sugieren que los correos electrónicos de EMA fueron pirateados por una entidad estatal
No hay duda de que la forma en que estos documentos aparecieron en la web oscura contribuyó al sensacionalismo que enturbió las revisiones regulatorias. A los documentos filtrados de la EMA les pusieron el título de “GRAN ESTAFA DE LOS DATOS de las vacunas de Pfizer” y “¡Un fraude asombroso, malvado Pfizer!”

Jean-Michel Doan, un analista de código abierto que se especializa en delitos cibernéticos en Sekoia, una empresa francesa de seguridad de datos dijo que es probable que el ataque haya sido causado por piratas informáticos afiliados a una entidad estatal.

“Agentes rusos han utilizado este tipo de táctica de piratería con robo de datos seguido de filtraciones (por ejemplo, las filtraciones de Guccifer 2.0 / Convención Nacional Demócrata de EE UU y filtraciones de la Agencia Mundial Antidopaje)”.

Grupos de piratería afiliados a China, Corea del Norte, Irán y Rusia han cometido ciberataques para socavar la confianza en torno a las marcas de la vacuna Covid, agregó.

El equipo también habló con Mirko Gatto, director ejecutivo de Yarix, una empresa italiana que trabaja en seguridad de datos informáticos, para ver si pensaba que los anti-vacunas podrían haber orquestado tal ataque. Gatto dijo: “Todo es posible, pero si los anti-vaxers quieren dañar a alguien, van a otros lugares, por ejemplo, a Twitter. Utilizan fuentes de inteligencia de código abierto (OSINT). Quieren comunicarse con tanta gente como sea posible y [el] mercado negro no es útil para este tipo de estrategia.”

Parte IV; Equilibrando los procesos regulatorios, las presiones políticas y el derecho a saber
Claramente, las filtraciones revelan el tipo de presiones políticas que han enfrentado las agencias reguladoras más estrictas del mundo durante la pandemia.

Subrayan la importancia que los políticos deben otorgar a la moderación, para mantener la confianza del público en los procesos regulatorios y en las vacunas que producen.

Aun así, parece que el regulador de medicamentos de la Unión Europea siguió los procesos adecuadamente. La EMA emitió un permiso de comercialización condicional para la vacuna de Pfizer-BioNTech el 21 de diciembre de 2020, tres semanas después que el Reino Unido (5 de diciembre) y dos semanas después que la FDA (11 de diciembre) – sugiriendo que la EMA invirtió tiempo para resolver sus dudas sobre la seguridad, eficacia y garantía de calidad en la fabricación.

A pesar de todo, las filtraciones nos alertan sobre las presiones que pueden enfrentar las autoridades reguladoras, y se aplica a otras agencias reguladoras nacionales, así como a la Organización Mundial de la Salud, que tiene su propia lista y su propio proceso para aprobar productos para uso en emergencia.

Si uno de los reguladores más estrictos del mundo está sujeto a tales presiones, es probable que las presiones sobre otras autoridades sean aún más intensas.

La transparencia de la presentación de expedientes
La otra lección aprendida se refiera a la importancia de que las revisiones regulatorias sean transparentes.

Si los intercambios entre la EMA y Pfizer sobre los aspectos de garantía de calidad de los procesos de producción hubieran sido transparentes, se podría haber eliminado el daño de algunos de los correos electrónicos filtrados, que aparentemente buscaban socavar la confianza en las vacunas.

Brook Baker, profesor de derecho de la Northeastern University en Boston, dijo a Health Policy Watch:

“La transparencia de las autoridades reguladoras y del proceso de precalificación de la OMS con respecto a las vacunas Covid-19 es absolutamente fundamental para la aceptación de la vacuna por parte de los profesionales de la salud, los formadores de opinión y, en última instancia, los pacientes y el público en general. La transparencia es particularmente importante cuando hay mucha ansiedad pública, se acelera el desarrollo de los productos y los ensayos clínicos, se ejerce presión política sobre los funcionarios públicos, hay competencia global en el desarrollo de vacunas y se otorga el permiso de uso en emergencia sin haber seguido el proceso completo de la aprobación regulatoria.

Ciertamente, tampoco ha ayudado que las autoridades reguladoras más estrictas de EE UU, Reino Unido y Europa no hayan estado de acuerdo sobre qué vacunas aprobar y las condiciones y poblaciones para las que han aprobado su uso. La transparencia sobre la presentación de expedientes, la evidencia presentada, la revisión independiente y complementaria por parte de comités de expertos, y las evaluaciones detalladas del regulador es de vital importancia. Esto debería incluir transparencia en torno a los efectos adversos conocidos, farmacovigilancia post comercialización, eficacia con respecto a nuevas variantes, y estudios en curso y plazos para finalizar la aprobación regulatoria completa”.

EMA no es la única agencia reguladora sometida a presiones
La experiencia de la EMA puede contrastarse con el proceso de revisión que hizo la FDA de las mismas vacunas, que fue sometida a una presión política aún más abierta e intensa por parte del ex presidente de EE UU, Donald Trump. Esas presiones incluyeron los tweets y declaraciones del propio Trump, así como estrategias secretas de los emisarios de la Casa Blanca y los nombramientos políticos de Trump en los Centros para el Control de Enfermedades de EE UU, en el grupo de trabajo Covid de la Casa Blanca y en la FDA.

Baker dijo: “Afortunadamente, los científicos y el liderazgo de la FDA resistieron estas presiones, aseguraron que habría aportes de expertos independientes y revisaron la evidencia con cuidado y precisión. Los científicos que desarrollaron las vacunas dejaron claro que querían que la FDA hiciera una revisión rigurosa e independiente, ayudando a los expertos de la FDA. La “transparencia sin precedentes con respecto a muchos aspectos del proceso de aprobación [de la FDA] incluyendo no solo la divulgación de los documentos que se presentan, sino también la retransmisión en vivo de todas las deliberaciones de la FDA.” Al mismo tiempo, incluso al otro lado del Atlántico, “los defensores siguen presionando por una mayor transparencia en las presentaciones de las empresas, incluyendo los datos de los ensayos clínicos y la información confidencial de fabricación, y en las evaluaciones de la FDA”.

En el futuro, tal transparencia puede ser aún más importante, tanto para proteger a las autoridades regulatorias de interferencias políticas indebidas, como para generar confianza pública en el proceso, y por lo tanto en las vacunas que aprueban. En última instancia, la transparencia de la FDA también puede haber ayudado a generar confianza pública en el proceso de aprobación de la FDA, e incluso en evitar ataques de piratas informáticos como los observados en Europa.