Regulación Internacional

Jeanne Lenzer y Shannon Brownlee han publicado un interesante artículo en el British Medical Journal [1] donde se preguntan si las agencias reguladoras deberían aprobar medicamentos en base a criterios de valoración indirectos o subrogados. A continuación, resumimos los puntos principales.

La FDA estableció el proceso de aprobación por vía acelerada en 1992, con el objetivo de que se pudieran comercializar más rápidamente “los medicamentos para enfermedades graves, y que abordan una necesidad médica insatisfecha”. Estas aprobaciones se procesan en base a criterios de valoración indirectos o subrogados, que la agencia define como “una prueba de laboratorio, una imagen radiológica, un signo físico o cualquier otra medida que podría predecir un beneficio clínico, pero que no mide el beneficio clínico”.

Los criterios de valoración clínicos son los que miden por ejemplo, la prolongación de la vida, el alivio de los síntomas, las mejoras a la calidad de vida.

La aprobación acelerada se estableció para las enfermedades graves que ponen en peligro la vida y no cuentan con alternativas terapéuticas, sin embargo, la FDA ha estado ampliando esos criterios y, por ejemplo, en 2018, el 73% de los medicamentos aprobados utilizaron esta vía (43/59). Muchos de esos medicamentos no cumplían con los criterios que había establecido originalmente la FDA, como por ejemplo los tratamientos para la gota o la hipertensión.

Al recibir la aprobación acelerada, los patrocinadores se comprometen a hacer estudios postcomercialización para confirmar su eficacia clínica. Según la FDA, estos estudios ya deberían estar en marcha cuando se otorga la aprobación acelerada, pero las empresas a veces tardan 10 años en hacerlos o nunca los hacen. Si estos estudios no confirman la eficacia clínica del producto, la FDA puede retirarlos del mercado, pero rara vez lo hace.

La pregunta que se hacen los críticos es: dado que es urgente comercializar esos medicamentos ¿no es igual de urgente confirmar su eficacia, en lugar de ofrecer una esperanza falsa a los pacientes a un precio generalmente elevado? Hay algunos ejemplos exitosos, como el imatinib para la leucemia, pero no son la mayoría.

El problema subyacente es el valor predictivo de las medidas indirectas. Por ejemplo, durante mas de una década, la Asociación Americana de Cardiología recomendó el uso de lidocaína en el tratamiento de los pacientes con angina de pecho porque controlaba las arritmias capaces de causar la muerte. Sin embargo, en 1995, se tuvo que dar marcha atrás porque un ensayo clínico financiado por el gobierno federal demostró que los pacientes tratados con lidocaína tenían una probabilidad 3,6 veces mayor de morir que los que recibieron el placebo.

El bevacizumab recibió la aprobación acelerada para el cáncer metastásico de mama en 2011, en base a la sobrevivencia libre de progresión (debido a que el tratamiento reduce el tamaño del tumor). Posteriormente la FDA retiró esta aprobación porque no alarga la supervivencia general y acarrea efectos secundarios graves. Sin embargo, la FDA sigue aprobando medicamentos en base a la sobrevivencia libre de progresión, y a la reducción del tamaño del tumor.

En 1996 un bioestadístico, Thomas Fleming, enumeró los siguientes problemas con los criterios de valoración indirectos o subrogados:

• No hay asociación causal. Las medidas indirectas pueden estar asociadas a la patología, pero no ser la causa de la enfermedad.
• Múltiples rutas causales. Si una enfermedad responde a varias causas, la medida indirecta puede responder solo a una de ellas, por lo que su relación con el impacto clínico es incierta.
• Falta de sensibilidad. La medida indirecta puede estar en la vía causal primaria de la enfermedad y, sin embargo, ser insensible a los efectos del fármaco que actúa por otra vía que no involucra a la medida indirecta.
• Resultado no intencionado. Un medicamento puede afectar un proceso no relacionado con la enfermedad que puede aportar daños o beneficios que no se detectan. Por ejemplo, un medicamento puede reducir el colesterol, pero aumentar la mortalidad no cardiovascular. Como los ensayos clínicos que utilizan criterios de valoración indirectos suelen ser más cortos y utilizan muestras más pequeñas, muchos efectos adversos pasan desapercibidos.

El otro problema es que los estudios que la FDA requiere para confirmar la eficacia de los productos aprobados por esta vía no siempre se hacen, y algunos siguen utilizando criterios de valoración indirectos. Por ejemplo, entre diciembre de 1992 y mayo de 2017 se aprobaron 93 productos oncológicos por esta vía, y 19 de los estudios postcomercialización utilizaron la misma medida indirecta, 20 utilizaron otra medida indirecta, y solo 19 mostraron eficacia clínica (alargaron la sobrevivencia). El resto o no se hicieron, estaban pendientes o todavía en curso.

La FDA tiene mecanismos para obligar a las empresas a concluir los estudios de postcomercialización, pero nunca ha multado a nadie. Además, no siempre retira del mercado los productos que en los ensayos confirmatorios no demuestran eficacia clínica. Por ejemplo, el bevacizumab se aprobó por la vía acelerada para tratar el glioblastoma en 2009, el estudio confirmatorio no se publicó hasta ocho años más tarde y no demostró que alargara la sobrevivencia, pero si documentó eventos adversos importantes. Sin embargo, la FDA le otorgó la aprobación estándar en 2017. Más recientemente, la FDA decidió dejar cuatro productos oncológicos en el mercado a pesar de que los ensayos confirmatorios fueron negativos.

Tanto la FDA como NICE han tratado de clasificar las medidas indirectas según su validez, pero eso genera escepticismo porque no pueden predecir eficacia para cada indicación y cada grupo poblacional, y tampoco informan sobre los eventos adversos. Según Healthy Skepticism, de 16 aprobaciones utilizando medidas indirectas, 8 utilizaron medidas indirectas validadas (control de glucosa, niveles de colesterol, presión arterial). Ninguno de esos productos mejoró los resultados clínicos (mortalidad, infarto de miocardio).

Las autoras concluyen que los criterios de valoración indirectos o subrogados se deberían utilizar para generar hipótesis, que es como siempre se habían utilizado.

Originalmente, las medidas indirectas se utilizaban en los estudios de Fase II para documentar si había suficiente evidencia preliminar sobre sus efectos biológicos que justificaran la realización de un ensayo de Fase III.

La FDA, al permitir la comercialización de medicamentos en base a su impacto en medidas indirectas ha trasladado la responsabilidad de probar eficacia al público, así como los daños físicos y los costos de los ensayos clínicos.

En EE UU, cuando la FDA aprueba un medicamento, se incluye automáticamente en los formularios y en algunas guías clínicas.

En oncología, las medidas indirectas no se corresponden con los intereses de los pacientes (sobrevivencia general o mejor calidad de vida), solo sirven para generar hipótesis.

La industria y algunos funcionarios de la FDA defienden el uso de medidas indirectas, porque algunos de los medicamentos aprobados pueden beneficiar a algún paciente, pero no tienen en cuenta los efectos adversos que causan.

Entre las recomendaciones que se sugieren figuran:

• Organizar una reunión con expertos independientes de la industria y con representantes de pacientes para definir si se deben mantener la vía de aprobación acelerada y bajo qué circunstancias.
• Se debe informar a los pacientes de que el medicamento ha sido aprobado por la vía acelerada, y por lo tanto se trata de un producto experimental cuyo beneficio no ha sido confirmado y pueden tener un balance riesgo-beneficio negativo
• Hacer que las aprobaciones aceleradas sean provisionales, y se anulen si los estudios confirmatorios no confirman el beneficio
• Responsabilizar a la FDA de que los estudios confirmatorios utilicen criterios de valoración clínicos
• Las empresas deben proporcionar los medicamentos de forma gratuita o a costo de producción hasta que se confirme su valor clínico en los estudios postcomercialización.