Novedades sobre el Covid

En marzo de 2021, se autorizó en Francia –mediante un programa de acceso rápido– el uso de la combinación de casirivimab + imdevimab (Ronapreve) para el tratamiento de la covid-19 en su etapa inicial sin signos de gravedad en algunos pacientes con riesgo alto de padecer la enfermedad grave. ¿Cuáles son los efectos conocidos de esta combinación de anticuerpos monoclonales en esta situación?

Casirivimab e imdevimab son anticuerpos monoclonales dirigidos a la proteína de punta del virus del Sars-CoV-2. A finales de septiembre de 2021, la OMS recomendó el uso de casirivimab + imdevimab (Ronapreve) en pacientes con covid-19 que inicialmente no presentaban signos de gravedad pero que tenían un riesgo alto de padecer la enfermedad grave y ser hospitalizados [1].

En marzo de 2021, la Agencia de Productos de Salud de Francia (ANSM, por sus siglas en inglés) autorizó el uso de esta combinación mediante un programa de acceso rápido. Los pacientes idóneos son los mayores de 12 años con covid-19 confirmado a través de una prueba RT-PCR, que reciben atención dentro de los cinco días desde la aparición de los síntomas y no muestran signos de gravedad, pero tienen un riesgo alto de padecer covid-19 grave. En este programa de acceso anticipado se tienen en cuenta los siguientes factores de riesgo de tener un caso grave de la enfermedad: inmunosupresión; estar recibiendo quimioterapia; infección por VIH mal controlada; obesidad; diabetes; insuficiencia cardíaca, respiratoria o renal crónica; hipertensión con complicaciones; trisomía 21; y edad avanzada (80 años o mayores). Casirivimab + imdevimab se administran por infusión intravenosa. Esta autorización solo permite su uso en hospitales [2].

A principios de octubre de 2021, ¿qué se sabe sobre los efectos de la combinación de casirivimab + imdevimab para tratar la covid-19 leve a moderada en pacientes con un riesgo alto de padecer covid-19 grave?

Este artículo no analiza los datos de evaluación de casirivimab + imdevimab en pacientes hospitalizados por covid-19 grave, ni los correspondientes a la prevención de la infección por Sars-CoV-2 en pacientes inmunocomprometidos.

Resultados preliminares de un estudio, viciados por cambios considerables en el protocolo. A principios de octubre, los datos disponibles de la evaluación de combinar casirivimab + imdevimab para tratar la covid-19 sin signos de gravedad se habían obtenido principalmente de dos ensayos clínicos, ejecutados por el mismo equipo; ya informamos los resultados de uno de estos en la edición de abril de 2021 (en francés). El estudio incluyó a 799 pacientes: aproximadamente el 40% de ellos no tenían factores de riesgo para padecer covid-19 grave. En ese momento, concluimos que la combinación tenía una eficacia incierta [3,4]. Desde nuestro análisis anterior, se han publicado los resultados preliminares detallados del otro estudio en un artículo revisado por pares [5].

Durante el estudio, se hicieron cambios considerables al protocolo: se dejó de incluir a pacientes sin factores de riesgo para padecer covid-19 grave; se dejaron de administrar dosis mayores a 1200 mg de casirivimab + 1200 mg de imdevimab; y se añadió a un grupo que recibiría 600 mg de cada anticuerpo. Los resultados disponibles a comienzos de octubre de 2021 corresponden a los de los adultos que se incluyeron antes de febrero 2021, en la mayoría de los casos después de que se implementaran los cambios descritos anteriormente. El estudio continuó después de esa fecha, sobre todo con niños y con mujeres embarazadas [5]. Los resultados se sometieron a un análisis complejo, que puede afectar la fortaleza de la evidencia.

Menor riesgo de hospitalización durante el mes siguiente a la infusión intravenosa entre los pacientes con riesgo moderado de hospitalización. Los datos disponibles de este estudio provienen de 2.696 adultos con covid-19 que inicialmente no tenían signos de covid-19 grave, pero tenían factores de riesgo para padecer la enfermedad grave. Los pacientes recibieron una infusión intravenosa única de 1200 mg de casirivimab + 1200 mg de imdevimab o placebo, en la modalidad de doble ciego. Se desconoce el grado de aplicabilidad de estos resultados a la variante Delta del Sars-CoV-2, ya que los datos de este estudio se reunieron antes de que se convirtiera en la variante dominante [5].

Los pacientes que se incluyeron en este estudio estaban infectados por Sars-CoV-2, confirmado con una prueba RT-PCR en los tres días anteriores a su inclusión en el estudio; habían presentado síntomas durante no más de siete días antes de ser aleatorizados y no tenían signos de covid-19 grave que requirieran hospitalización. Los factores de riesgo para covid-19 grave que se tuvieron en cuenta en este estudio fueron: mayores de 50 años (aproximadamente la mitad de los pacientes); obesidad (58%); cardiopatía (37%), incluyendo hipertensión; enfermedades pulmonares crónicas (16%); diabetes (15%); inmunosupresión (3%); enfermedades renales crónicas (1%); y enfermedades hepáticas crónicas (1%) [5].

La incidencia de un criterio de valoración que combina la hospitalización o la muerte dentro de los 29 días después de la infusión intravenosa fue más baja en el grupo casirivimab + imdevimab: 1,3% frente a 4,6% en el grupo placebo (una diferencia estadísticamente significativa). Esta diferencia se debe casi exclusivamente a la reducción de la incidencia de la hospitalización: 1,3% frente a 4,4%. Este ensayo clínico no ofreció suficientes datos para evaluar el efecto de casirivimab + imdevimab en la mortalidad: se informaron cuatro muertes, tres de las cuales ocurrieron en el grupo placebo. La mitad de los pacientes en el grupo casirivimab + imdevimab a los 10 días ya no tenían síntomas, frente a 14 días en el grupo placebo (una diferencia estadísticamente significativa) [5].

La baja tasa de hospitalización que se observó en el grupo placebo sugiere que los pacientes que se incluyeron en este estudio no tenían un riesgo especialmente alto de padecer covid-19 grave. Además, los resultados disponibles no incluyen un análisis del impacto de los diferentes factores de riesgo para la enfermedad grave, en especial la edad del paciente.

Los principales efectos adversos que se informaron con la combinación de casirivimab + imdevimab fueron reacciones relacionadas con la infusión intravenosa; algunas fueron graves, y ocurrieron en seis pacientes en el grupo tratado con la combinación de medicamentos, frente a cero en el grupo placebo [5].

Se estima que tanto el casirivimab como imdevimab tienen una semivida plasmática promedio de más de 25 días [6].

En la práctica, posiblemente reduce el riesgo de hospitalización en algunos pacientes con riesgo alto de padecer covid-19 grave. Se han divulgado más datos de la evaluación de casirivimab + imdevimab para el tratamiento de covid-19 moderado en pacientes con riesgo alto de padecer enfermedad grave entre nuestra revisión y principios de octubre de 2021. En estos casos, según los resultados posiblemente viciados de un ensayo clínico con aproximadamente 2.700 pacientes, la combinación de casirivimab + imdevimab parece ser más efectiva que el placebo para reducir la incidencia de la hospitalización, sin que haya demostrado tener un efecto en la mortalidad. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que se incluyeron en el estudio tenían un riesgo moderadamente alto de hospitalización. Con los análisis realizados no es posible determinar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de este tratamiento. Se desconoce la eficacia de esta combinación contra la variante Delta, la variante dominante desde el verano de 2021.

La lista de situaciones clínicas que la Agencia de Productos de Salud de Francia consideró aptas para el acceso rápido a casirivimab + imdevimab para tratar el covid-19 en su etapa inicial se basa en otros estudios sobre los factores de riesgo para padecer covid-19 grave [7]. Con los datos comparativos disponibles sobre esta combinación, no es posible establecer si es más o menos efectiva para pacientes con un riesgo muy alto de padecer covid-19 grave, ni si sus efectos adversos son más o menos graves que en los pacientes que se incluyeron en este estudio. Sin embargo, su uso parece razonable en pacientes con riesgo alto de padecer la enfermedad más grave, sobre todo si tienen varios factores de riesgo o una inmunidad muy reducida.