Prescripción

Resumen
Algunos opioides como el tramadol, la petidina, el dextrometorfano y el tapentadol aumentan la actividad serotoninérgica. El fentanilo y la metadona también lo hacen, pero en menor medida.

Estos opioides, cuando se combinan con antidepresivos pueden aumentar el riesgo de toxicidad por serotonina.

Algunos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina bloquean el metabolismo de los opioides. Esto puede reducir las concentraciones y el efecto analgésico de algunos opioides como la codeína y el tramadol, y aumentar las concentraciones y el riesgo de efectos adversos de otros opioides como la metadona.

La fluoxetina y los inhibidores irreversibles de la monoaminooxidasa -tranilcipromina y fenelzina- son de acción prolongada y después de haberlos suspendido pueden seguir interactuando durante semanas.

Introducción
En Australia, la dispensación de opioides se cuadruplicó entre 1990 y 2014 y la prescripción de antidepresivos se duplicó entre 2000 y 2016. Por lo tanto, la prescripción de la combinación de ambas clases de medicamentos es cada vez más frecuente [1,2]. Aunque muchas combinaciones acarrean un riesgo mínimo, algunas pueden aumentar el riesgo de efectos serotoninérgicos y otras toxicidades, o reducir la eficacia analgésica. La estrategia preventiva más sencilla es evitar, en general, la prescripción de los opioides que se asocian con mayores riesgos de interacción.

Opioides y actividad serotoninérgica
El efecto analgésico de los opioides está mediado por tres grandes receptores de opioides: mu, delta y kappa. Sin embargo, muchos opioides actúan sobre otras dianas, por ejemplo, bloquean la recaptación de la serotonina y noradrenalina y de los receptores de N-metil-aspartato (NMDA) [3]. Esto sucede principalmente con los opioides sintéticos. Estas acciones adicionales pueden ser beneficiosas o perjudiciales y se producen a nivel periférico y en el sistema nervioso central [3].

La serotonina de la sinapsis neuronal está estrechamente regulada a través de diversos mecanismos, uno de los cuales involucre al transportador de serotonina. Algunos opioides inhiben al transportador de serotonina, lo que aumenta las concentraciones de serotonina en la hendidura sináptica y, por tanto, la señalización postsináptica de la serotonina [4,5].

Toxicidad
La toxicidad de la serotonina o el síndrome serotoninérgico se debe a un exceso de serotonina, y su gravedad depende de la cantidad de exceso de serotonina. Los tres grupos principales de síntomas son [6]:

• hiperactividad neuromuscular – clonus, mioclonus, temblor, hiperreflexia, rigidez
• hiperactividad autonómica: fiebre, taquicardia, diaforesis, taquipnea
• alteración del estado mental.

La toxicidad por serotonina generalmente sólo se produce cuando los opioides serotoninérgicos se administran con otro fármaco serotoninérgico, como un antidepresivo, incluso a dosis terapéuticas (véase el Recuadro) [3]. Los fármacos opioides de mayor riesgo son el tramadol, la petidina y el dextrometorfano [7]. Los fármacos serotoninérgicos de mayor riesgo son los antidepresivos que son inhibidores irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAO), la tranilcipromina y la fenelzina [8]. El riesgo y las precauciones con las diferentes combinaciones se resumen en el Cuadro [3,6,7,9]. El mayor riesgo de toxicidad serotoninérgica se produce, con diferencia, con los IMAO irreversibles y la petidina, el tramadol o el dextrometorfano.

Ocasionalmente se han presentado informes de casos de toxicidad por serotonina tras combinar opioides y antidepresivos de bajo riesgo, como la oxicodona y la buprenorfina/naloxona (Suboxone) con otros serotoninérgicos [10-13]. Para muchos de estos informes hay explicaciones médicas alternativas muy obvias que permiten entender los signos de la supuesta toxicidad grave por serotonina [14]. Sin embargo, también parece probable que, ocasionalmente, cualquier opioide pueda precipitar un síndrome moderado de toxicidad por serotonina en individuos susceptibles que consumen antidepresivos, quizás debido a los efectos indirectos de los opioides sobre la liberación de serotonina. Por lo tanto, se requiere un alto índice de sospecha [8]. De igual manera, los antidepresivos como la agomelatina, la mianserina y la reboxetina acarrean un riesgo muy bajo de síndrome serotoninérgico, pero aun así hay que tener precaución al combinarlos con fármacos serotoninérgicos de muy alto riesgo [3,5,7].

Inhibición del metabolismo de los opioides
Los dos “opioides débiles” más utilizados, la codeína y el tramadol, necesitan el citocromo P450 (CYP) 2D6 para convertirse en un agonista opioide activo. Por lo tanto, tienen menor potencial de abuso, lo que permite que, en la mayoría de los países, su administración sea menos restrictiva. Sin embargo, muchos antidepresivos son inhibidores del CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina y, en menor medida, la duloxetina, fluvoxamina, sertralina, desvenlafaxina y escitalopram). Esto significa que las combinaciones de codeína o tramadol con estos antidepresivos pueden provocar una reducción de la analgesia [15].

A la inversa, la inhibición del metabolismo de otros opioides (a través de una serie de enzimas) puede aumentar el riesgo de sufrir los efectos adversos de los opioides. Las combinaciones que resultan especialmente preocupantes son específicas de fármacos individuales como el tramadol, el tapentadol, el fentanilo y la metadona.

Tramadol
Aunque el principal metabolito del tramadol es un agonista opioide, su estructura es muy similar a la de la venlafaxina, con efectos inhibidores similares sobre la recaptación de noradrenalina y serotonina [16,17]. La combinación de tramadol con un antidepresivo es, con mucho, la interacción farmacológica serotoninérgica más frecuente [18,19].

Como el tramadol inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina, las combinaciones con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) probablemente tendrán efectos adversos adicionales, sin aportar otros beneficios. La inhibición del CYP2D6 por parte de antidepresivos de uso frecuente como la paroxetina y la fluoxetina [20] no sólo reduce la conversión del tramadol en un agonista opiáceo, sino que también aumenta las concentraciones de tramadol. Por lo tanto, estos antidepresivos aumentan tanto directa como indirectamente los efectos serotoninérgicos y otros efectos adversos del tramadol, al tiempo que reducen potencialmente la eficacia analgésica [16,21].

Las convulsiones son un efecto adverso clave del tramadol y pueden producirse en caso de sobredosis [22]. El tramadol también suele estar implicado en las convulsiones de nueva aparición cuando se utiliza como terapia [23]. Este riesgo aumenta aún más cuando se coadministra con ISRS, antidepresivos tricíclicos, venlafaxina y bupropión [21,24-26].

Tapentadol
El tapentadol tiene una farmacología diferente a la del tramadol. Es un agonista opioide sin metabolitos activos y un inhibidor de la recaptación de noradrenalina con efectos muy débiles sobre la recaptación de serotonina [27]. Lo inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) están contraindicados cuando el paciente consume tapentadol, y las agencias reguladoras han recibido muchos informes de toxicidad por serotonina con esta combinación [7]. Los IMAO también fueron excluidos de la mayoría de los ensayos con tapentadol [9]. Actualmente, no está claro si el tapentadol acarrea un mayor riesgo de toxicidad por serotonina que otros opioides.

Fentanilo
El fentanilo es un agonista opioide muy potente que no afecta la recaptación de serotonina y tiene afinidad baja (en relación con la afinidad de los receptores opioides) por los receptores postsinápticos de serotonina (5-HT1A y 5-HT2A) [5]. Se ha informado que la coadministración con un ISRS provoca un delirio agitado compatible con la toxicidad por serotonina [28]. Sin embargo, en un análisis retrospectivo de 4.583 personas que recibieron fentanilo y otro fármaco serotoninérgico, sólo 23 de ellas tuvieron acontecimientos adversos y sólo cuatro (0,09%) cumplieron los criterios del síndrome serotoninérgico [29]. Tampoco está claro cómo se compara el fentanilo con otros opioides en cuanto al riesgo de síndrome serotoninérgico. Sin embargo, está contraindicado combinarlo con un IMAO.

Metadona
La metadona se utiliza mucho para tratar la dependencia de opiáceos. También tiene efectos serotoninérgicos potenciales con la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y una gran afinidad por los receptores de serotonina (5-HT2A y 5-HT2C) [5]. La metadona se ha asociado con la toxicidad por serotonina cuando se administra con otros medicamentos serotoninérgicos, pero el riesgo parece bajo [7].

La metadona también tiene un aclaramiento hepático muy variable a través de CYP3A4, CYP2B6 y CYP2D6. La mayoría de los ISRS y los IRSN inhiben una o más de estas enzimas y podrían desencadenar la toxicidad por metadona. Tanto la metadona como el (es)citalopram provocan una prolongación del intervalo QT, lo que podría representar otra posible interacción.

Antidepresivos y duración del riesgo
Evitar las combinaciones de alto riesgo puede ser difícil y esto se complica aún más por tres factores:

• muchos antidepresivos son de acción prolongada, por lo que los pacientes pueden correr el riesgo de sufrir interacciones durante las dos semanas siguientes a la interrupción de un IMAO irreversible y durante las cinco semanas siguientes a la interrupción de la fluoxetina [4,6,7]
• el cese repentino de los antidepresivos de acción corta suele provocar fenómenos de abstinencia, que incluso podrían interpretarse erróneamente como toxicidad por serotonina
• existen altas tasas de dependencia de sustancias y de depresión concomitante.

Otras interacciones farmacológicas
Los antidepresivos sedantes, como los tricíclicos, los tetraciclicos (mirtazepina y mianserina) y la agomelatina, en combinación con los opioides, pueden exacerbar la somnolencia, lo que puede aumentar el riesgo de caídas y de depresión respiratoria [30].

Las interacciones farmacológicas serotoninérgicas no se limitan a los antidepresivos y los opioides. Por ejemplo, pueden producirse interacciones muy graves con el azul de metileno y el linezolid, que inhiben la monoaminooxidasa, y hay que tener cuidado cuando se prescriben con opioides o antidepresivos.

La combinación de un opioide y fármacos con efectos anticolinérgicos puede aumentar el riesgo de estreñimiento, retención urinaria y delirio.

Conclusión
La coadministración de antidepresivos y opioides, deliberada o no, es frecuente. El riesgo de toxicidad por serotonina se debe evaluar de forma rutinaria, pero el riesgo más alto es, con mucho, con los IMAO y la petidina, el tramadol o el dextrometorfano. Evitar el uso rutinario de cualquiera de estos fármacos de mayor riesgo es la estrategia de prescripción más sencilla. Si hay una necesidad urgente de prescribir opioides es a alguien que toma un IMAO, es preferible utilizar un opioide no sintético como la morfina.

Hay muchas interacciones cinéticas, efectos adversos y fenómenos de abstinencia con todos estos fármacos. Los clínicos no deben asumir que los problemas derivados de la combinación de estos fármacos pueden explicarse por la toxicidad por serotonina, y también se deben considerar otras explicaciones médicas alternativas obvias.