Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Según un artículo publicado en Pharmaoutsourcing [1] que resumimos a continuación, las desviaciones y enmiendas a los protocolos de los ensayos clínicos son habituales. De hecho, las empresas patrocinadoras, las organizaciones de investigación por contrato (CRO) y los centros de investigación las aceptan como un problema perturbador, aunque necesario, que se debe gestionar. Pero quizás haya que considerar que las desviaciones y enmiendas son soluciones a problemas subyacentes relacionados con el diseño y la viabilidad del protocolo del ensayo clínico. Y son una solución muy costosa.

Una investigación realizada en el Tufts Center for the Study of Drug Development (Tufts CSDD) en 2018 descubrió que una sola enmienda en un protocolo típico de fase III añade tres meses de tiempo no planificado a un ensayo clínico y más de medio millón de dólares, como media, en costes directos de implementación. Otros costos que son más difíciles de cuantificar incluyen el impacto que las desviaciones y enmiendas tienen en la retención de pacientes; el compromiso del centro de investigación; y la integridad, exactitud y fiabilidad de los datos del estudio.

Modificaciones sustanciales son aquellos cambios que hay que implementar a nivel global que requieren suspender la inscripción de pacientes; obtener la aprobación interna del centro de investigación y del comité de ética o de una autoridad reguladora; y que obligan a volver a consentir a los voluntarios del estudio.

Las modificaciones sustanciales responden a diversas razones, una de las más frecuentes es la necesidad de relajar los requisitos de elegibilidad porque es demasiado difícil reclutar voluntarios o para hacer un cambio significativo en el protocolo.

Las desviaciones del protocolo son cambios que ejecutan los centros de investigación para facilitar el cumplimiento de los requisitos del ensayo. Además de las iniciativas internas implementadas por las empresas patrocinadoras y las CRO, los consorcios y grupos de colaboración (por ejemplo, la comunidad de Buenas Prácticas Clínicas y Garantía de Calidad de la Asociación de Información sobre Medicamentos; TransCelerate BioPharma) han desarrollado definiciones, marcos y estrategias de consenso para ayudar a prevenir y gestionar las enmiendas y desviaciones al protocolo.

Dada la escasez de datos disponibles que caracterizan la incidencia de las desviaciones y enmiendas a los protocolos, el CSDD de Tufts realizó un estudio en 2021, y obtuvo datos de 20 empresas farmacéuticas, grandes y medianas, y CROs.

Se recopiló información sobre algunas variables de diseño de los protocolos (por ejemplo, número de criterios de valoración, procedimientos realizados, pacientes inscritos) y las variables de rendimiento (por ejemplo, plazos del estudio, tasas de reclutamiento y retención, desviaciones y modificaciones). En el caso de los plazos del estudio, se recogieron las duraciones previstas y reales.

Los resultados del estudio muestran que los protocolos, independientemente de su fase, experimentaron un mayor número medio de modificaciones sustanciales en el período 2018-2020 en comparación con los del período anterior 2013-2015. Casi ocho de cada diez (78%) protocolos de fase II y el 69% de los protocolos de fase III incluyeron al menos una enmienda sustancial al protocolo y tuvieron un promedio de 2,7 y 3,3 enmiendas por protocolo respectivamente. Teniendo en cuenta todos los ensayos clínicos de fase II y III regulados por la FDA, el CSDD de Tufts estima que las empresas farmacéuticas y biotecnológicas están gastando entre US$7.000 y US$8.000 millones al año por las enmiendas de protocolo.

En general, los diseños de protocolos más complejos se asocian a un mayor número medio de modificaciones sustanciales. Los ensayos clínicos oncológicos suelen tener los diseños más complejos, y la incidencia de las modificaciones al protocolo es significativamente mayor. Los protocolos de fase II en oncología tienen una media de modificaciones sustanciales al protocolo que es casi el doble que la media de los protocolos no oncológicos. Y los estudios de fase III tienen, como media, un 40% más de modificaciones por protocolo.

En el caso de las enfermedades raras, los protocolos de fase II tienen una media de 4,3 enmiendas sustanciales, casi un 65% más que la media para las enfermedades no raras. En la fase III, los protocolos de enfermedades raras tienen una media de 3,8 enmiendas sustanciales, un 19% más que para las enfermedades no raras.

Cada protocolo de fase III tiene una media de casi 120 desviaciones que afectan aproximadamente a un tercio de todos los pacientes que participan en el ensayo clínico. Los protocolos de fase I tienen el número medio más bajo de desviaciones (8,7) y el número de pacientes afectados es la mitad de la proporción de pacientes afectados que en los protocolos de fase II y III. En todas las fases, la variación en torno al número medio de desviaciones por protocolo es muy alta, lo que subraya el reto de anticipar e implementar cambios en el centro de investigación mientras el ensayo clínico está en marcha.

Los protocolos de oncología de fase II y III tienen, como media, un 30% más de desviaciones que los protocolos no oncológicos. Y las desviaciones del protocolo en los ensayos clínicos oncológicos de fase II y III afectan a cuatro de cada diez pacientes, casi el doble que entre los protocolos no oncológicos.

Los protocolos de enfermedades raras, por otra parte, tienen una media de desviaciones más baja y una menor proporción de pacientes que los protocolos de enfermedades no raras.

Curiosamente, en nuestro estudio, la externalización de todos los servicios para los protocolos de fase II y III se asoció con un mayor número medio de desviaciones y modificaciones sustanciales por protocolo. El número medio de desviaciones por protocolo fue un 64% mayor y la proporción de pacientes implicados en estas desviaciones fue un 71% mayor que en los protocolos gestionados por equipos internos.

Estos incrementos pueden deberse a muchos factores, incluyendo la dificultad relativa de los protocolos típicamente subcontratados y el mayor número relativo de órdenes de cambio que los patrocinadores reportan en los ensayos clínicos gestionados por las CRO.

Los patrocinadores y las organizaciones de investigación clínica se están movilizando para reducir los efectos de las desviaciones y modificaciones de los protocolos y, en última instancia, mejorar la calidad, la viabilidad de la ejecución y la eficiencia de los ensayos clínicos. Las mejoras previstas en el rendimiento y el coste de los estudios no podrían llegar en mejor momento, dado que la complejidad científica de los protocolos va en aumento, así como su implementación, y el creciente interés en apoyar ensayos clínicos más convenientes y accesibles para los pacientes.