Precauciones

Los antidepresivos figuran entre los medicamentos más ampliamente prescritos, en una década casi se han doblado las prescripciones. Este aumento es atribuido a los tratamientos a largo plazo más que a un incremento de la incidencia de la depresión, con el objetivo de reducir el riesgo de recaída, de recurrencia, como consecuencia de las dificultades para su interrupción o por un seguimiento infrecuente.

Se sabe poco sobre las consecuencias para la salud del tratamiento a largo plazo. Hay datos in vitro que sugieren que algunos antidepresivos podrían causar efectos adversos cardiovasculares y metabólicos, pero la mayoría de los ensayos que evalúan la eficacia de los antidepresivos no permiten examinar los eventos adversos. Por otro lado, la depresión está fuertemente asociada con perfiles de riesgo adversos para varias condiciones crónicas, incluyendo enfermedad cardiovascular y desde luego al riesgo de suicidio. En estas condiciones, el principal reto de los estudios observacionales para analizar posibles resultados adversos por el uso a largo plazo de antidepresivos es tener en cuenta el exceso de riesgo cardiovascular y de muerte asociados con la depresión (confusión por indicación).

Además, los metaanálisis de estudios que exploran la asociación entre uso de antidepresivos y un amplio abanico de resultados cardiometabólicos muestran heterogeneidad entre los estudios, fundamentalmente por variaciones considerables en el ajuste de los factores de confusión en los estudios individuales. Dada la naturaleza multifactorial de la depresión y de la enfermedad cardiometabólica, se requiere tener información sobre un amplio abanico de factores de confusión medidos prospectivamente, incluyendo estilo de vida, factores sociodemográficos y biomarcadores basales de enfermedad cardiometabólica, para proveer una estimación robusta del riesgo asociado con el uso a largo plazo de antidepresivos.

UK–Biobank, es una amplia cohorte basada en la población, rica en fenotipos, con enlaces a los conjuntos de datos rutinariamente disponibles en los registros de atención primaria y de muerte. Se ha usado el conjunto de datos UK–Biobank para estudiar la asociación entre uso de antidepresivos y cuatro resultados de morbilidad (diabetes, hipertensión, enfermedad cerebrovascular [CV], enfermedad cardíaca coronaria [CHD] y dos resultados de mortalidad [mortalidad por enfermedad cardiovascular – CVD y mortalidad por todos los motivos]).

La cohorte de estudio se restringió a participantes (N= 222.121) cuyos datos habían sido asociados con las historias clínicas de atención primaria durante la primera fase de extracción de datos, y que hubieran estado registrados en una clínica de medicina general (GP) al menos 12 meses antes de iniciar el estudio basal y permanecieron registrados a la entrada en el estudio. Fueron excluidos de este estudio si tenían registrada una prescripción previa de antidepresivos (≤ 12 meses antes de la línea basal); cualquier diagnóstico registrado que se correspondiera con los resultados de interés; cualquier prescripción previa de antipsicóticos, litio o fármacos antimaníacos; o si autoinformaron el uso de medicamentos cardiometabólicos en la línea base, o si tomaban politerapia antidepresiva. Los participantes que parecieron no tener eventos de interés dentro del periodo de seguimiento fueron censurados en la fecha, la más temprana, de muerte, abandono de clínica de medicina general o finalización del periodo de seguimiento (5 o 10 años).

Se extrajo la información sobre el uso de los diez antidepresivos más comúnmente prescitos en Inglaterra (tipo de antidepresivo, fuerza de la medicación, fecha de prescripción y cantidad prescrita), se excluyó a la amitriptilina (frecuentemente prescrita para el dolor o para problemas de sueño a dosis bajas) y a la dosulepina (no recomendada en la guía nacional de UK para la depresión del NIHCE). Los restantes ocho antidepresivos se categorizaron como inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS: citalopram, sertralina, fluoxetina, paroxetina) y “otros” antidepresivos (mirtazapina, venlafaxina, duloxetina, trazodona).

El tratamiento antidepresivo fue definido como un tiempo variable de exposición (los participantes fueron clasificados como no expuestos antes de su primera prescripción de antidepresivos, y posteriormente fueron clasificados como expuestos en la fecha de su primera prescripción de antidepresivo). Para explorar la relación dosis-respuesta entre uso de antidepresivos y resultados, se calculó el número de dosis diarias definidas (DDD) por sujeto durante el periodo de uso, categorizando la intensidad del tratamiento como con dosis bajas si el nº de DDD del sujeto era (≤0,5), intermedia (>0,5 a 1,0) y alta (>1,0).

Los resultados (los cuatro de morbilidad y los dos de mortalidad) solo se incluyeron si ocurrieron después de la fecha de entrada en la cohorte. Se definió la primera incidencia como el primer resultado anotado en las historias clínicas de atención primaria durante el periodo de seguimiento, y sin que hubiera un registro previo del diagnóstico resultado en los registros de atención primaria y sin autoasignación de estos diagnósticos en la evaluación basal. Inicialmente estaba planeado documentar los riesgos de resultados a lo largo de 5 años; sin embargo, debido al pequeño número de eventos, se extendió el periodo de seguimiento a 10 años.

Para dar cuenta de estos factores de riesgo compartidos, y dada la naturaleza multifactorial de la enfermedad cardiometabólica, se identificaron como covariables un amplio rango de posibles factores de confusión: edad: género; índice de masa corporal (BMI); cociente cintura/cadera; tabaquismo e ingesta de alcohol; actividad física; historia parental, biomarcadores bioquímicos y hematológicos (apolipoproteinas A y B, vitamina D, triglicieridos, hemoglobina A1c); estatus socioeconómico (estado de la vivienda, número de vehículos por hogar, estado de empleo, estado de beneficios, rural/urbano, educación, ingresos por hogar) y enfermedades de larga duración autoinformadas (como medida genérica de “mala-salud”). Todos los factores de confusión fueron evaluados basalmente. Los análisis se restringieron a los participantes sin pérdida de información sobre los factores de confusión.

Los factores de confusión para cada resultado y periodo de seguimiento se seleccionaron mediante una aproximación por pasos con eliminación hacia atrás, comenzando con un modelo que incluyó la principal exposición de interés y todos los factores de confusión potenciales. La asociación entre tratamiento antidepresivo y cada resultado (diabetes, hipertensión, CV, CHD, mortalidad CVD y mortalidad por todas las causas) se cuantifico utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox, con duración del estudio como escala temporal subyacente. El tratamiento antidepresivo se trató como una exposición variable en el tiempo. El cociente de posibilidades y los intervalos de confianza al 95% se estimaron para cada categoría de tratamiento antidepresivo (cualquiera, ISRS, otros) y variable resultado. Se proporcionó un modelo completamente ajustado con los factores de confusión. También se estimó el cociente de posibilidades y el intervalo de confianza al 95% por categoría de DDD para el seguimiento de 10 años.

Se realizó un análisis de sensibilidad excluyendo a los usuarios a corto plazo (<90 días). La comparación de las características basales entre aquellos sujetos en UK–Biobank con y sin asociación con los datos de atención primaria mostraron pocas diferencias.

En promedio, al 8% de los participantes de cada cohorte se les había prescrito un antidepresivo en el seguimiento a los 5 años y al 6% en el seguimiento a los 10 años. Los ISRS fueron la clase de antidepresivos más comúnmente prescritos (80-82%), y citalopram fue el ISRS más comúnmente prescrito (46-47%). Mirtazapina fue el antidepresivo más comúnmente prescrito en la categoría “otros” (44-46%).

El tratamiento con ISRS se asoció con un descenso en el riego de diabetes a los 5 años (cociente de posibilidades 0,64; CI95%: 0,39-0,83) y a los 10 años (cociente de posibilidades 0,68; CI95%: 0,53-0,87), e hipertensión a los 10 años (cociente de posibilidades 0,77, CI95% 0,66-0,78). A los 10 años de seguimiento, el tratamiento con ISRS se ha asociado con aumento del riesgo de CV (cociente de posibilidades 1,34; CI95%: 1,02-1,77), mortalidad por CVD (cociente de posibilidades 1,87; CI95%: 1,38-2,53) y de la mortalidad por todas las causas (cociente de posibilidades 1,73; CI95%: 1,48-2,03), y el tratamiento con “otra” clase de antidepresivos se asoció con un incremento del riesgo de CHD (cociente de posibilidades 1,99; CI95%: 1,31-3,01), CVD (cociente de posibilidades 1,86; CI95%: 1,10-3,15) y mortalidad por todas las causas (cociente de posibilidades 2,20; CI95%: 1,71-2,84). Se evidenció un efecto dosis-respuesta para mortalidad por todas las causas, con las dosis mayores asociadas con un incremento del riesgo de este resultado. Esto se reflejó en el análisis de las dos clases de antidepresivos. El análisis de sensibilidad, eliminando individuos con periodos cortos de uso de antidepresivos no tuvo un efecto marcado sobre las asociaciones de interés.

El estudio encontró que el uso a largo plazo de antidepresivos se asoció con un incremento del riesgo de CHD, mortalidad CVD y por cualquier causa. Esto parece ser más problemático para antidepresivos diferentes de los ISRS (mirtazapina, venlafaxina, duloxetina, trazodona), con el uso de tales fármacos asociados con incremento del riesgo de CHD, mortalidad CVD y por cualquier causa a los 10 años al doble. Hubo también alguna evidencia de que los antidepresivos, en particular los ISRS, se asocian con una reducción del riesgo de desarrollar hipertensión y diabetes. Los hallazgos fueron particularmente evidentes después de 10 años de seguimiento.

La principal fortaleza de esta investigación es su anclaje en una cohorte de estudio nacional prospectiva rica en fenotipos a partir de los registros de atención primaria, lo que permitió examinar múltiples resultados cardiometabólicos y ha permitido el ajuste para una amplia variedad de factores de confusión medidos de forma prospectiva – ambos clínicos y socioeconómicos –, además de asegurar la disponibilidad de datos de alta calidad en términos de medida de la exposición y de los resultados.

Las limitaciones incluyen el lapso de tiempo entre la medición de los factores de confusión y los resultados (hasta 5 y10 años). La falta de suficientes eventos para llevar adelante un análisis de sensibilidad al año de seguimiento, tampoco se han podido comparar los resultados por cada antidepresivo. Además, aunque se ha ajustado por un amplio rango de posibles factores de confusión, no se puede descartar la posibilidad de factores de confusión residuales. Tampoco se dispuso de información sobre la gravedad de la depresión en el momento de la prescripción y del resultado, ni se dispuso de información sobre los esquemas de dosificación. Los pacientes podrían no haber tomado su medicación como les fue prescrita, y por tanto es posible que haya alguna clasificación errónea de la exposición a los antidepresivos. Los errores tipo 1 podrían ser elevados porque se analizaron múltiples resultados, y los hallazgos significativos deben ser interpretados con precaución.

Solo el 44% de UK-Biobank estaban asociados con los datos de atención primaria en el momento del análisis y esto podría haber introducido sesgos. La cohorte del estudio es principalmente de origen étnico británico blanco, por lo que los hallazgos requieren replicación en cohortes de mayor diversidad étnica, particularmente dadas las diferencias étnicas en riesgo y enfermedad cardiometabólica.

Los antidepresivos, y especialmente los ISRS, pueden tener un buen perfil de seguridad a corto plazo, pero se asocian con resultados adversos a largo plazo: incrementos en CHD, CVD y todas las causas de mortalidad. Esto es importante porque la mayoría del sustancial aumento en la prescripción durante los pasados 20 o más años es por la repetición de prescripciones a largo plazo. Aunque no podemos establecer causalidad, están en general en línea con los hallazgos tempranos.

También se ha encontrado alguna evidencia de que, cuando se ajusta por otros factores clínicos y socioeconómicos, los antidepresivos – y particularmente los ISRS – pueden reducir el riesgo de desarrollar hipertensión y diabetes. Esto es intrigante y, si se respalda, sugiere líneas de investigación sobre los mecanismos implicados.

Comentarios de Emilio Pol Yanguas:
La categoría de “otros antidepresivos” constituye un grupo misceláneo, con fármacos como venlafaxina y duloxetina que se caracterizan por producir una considerable elevación de la presión sanguínea dependiente de la dosis. Por otra parte, los otros dos fármacos del grupo, mirtazapina y trazodona se caracterizan por su considerable efecto sedante.

Respecto a las categorías de dosis, el estudio categoriza como dosis medias cuando un sujeto recibía entre >0,5 y 1 DDD; (1 DDD corresponde a la dosis mediana); por tanto, habría sido más lógico considerar dosis medias las comprendidas entre >0,5 y 1,5 DDD. Los intervalos de dosificación recomendados en las fichas técnicas aprobados por la AEMPS son muy amplios especialmente hacia el lado de dosis altas; fluoxetina hasta 3 DDD; sertalina hasta 4 DDD; citalopram hasta 2 DDD; paroxetina hasta 2,5 DDD; duloxetina se recomienda hasta 2 DDD; venlafaxina hasta 3,75 DDD; pero para mirtazona la dosis máxima es solo de 1,5 DDD, y para trazodona es de hasta 4 DDD (ver Fichas técnicas de los respectivos medicamentos en CIMA-AEMPS, y la cuantía en mg de las correspondientes DDD en ATC-DDD index) [1,2]

La dificultad o riesgo de desarrollar un síndrome de retirada al intentar suprimir los distintos antidepresivos es variable, se considera que es baja para la fluoxetina, citalopram y mirtazapina, intermedio para sertalina, duloxetina y trazodona, y alto para venlafaxina y paroxetina [3]. Teniendo cuenta la relación hiperbólica entre dosis y ocupación del trasportador de serotonina [4], es importante examinar si el mercado farmacéutico español ofrece medicamentos que permitan una retirada progresiva de la medicación. En la base de datos CIMA-AEMPS [1] para medicamentos humanos, puede constatarse que solo se dispone de formas farmacéuticas líquidas orales que permitan una retirada gradual adecuada de la fluoxetina y la sertralina. Hay una forma farmacéutica líquida oral de paroxetina, pero presenta problemas de suministro. La presentación de mirtazapina en comprimidos bucodispersables podría emplearse para la elaboración extemporánea de dosis progresivamente reducidas de este agente. Los comprimidos de trazodona son fraccionables hasta 1/6 de 1 DDD con comodidad, por tanto es posible una reducción progresiva. No existen presentaciones comerciales adecuadas para la retirada de citalopram, de duloxetina y de venlafaxina.