EE UU y Canadá

Un estudio reciente [1] trató de determinar con qué frecuencia y bajo qué justificación la FDA aprueba fármacos cuyos ensayos clínicos pivotales no han aportado evidencia sobre su eficacia, como ocurrió con la aprobación del aducanumab para tratar la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores utilizaron las Solicitudes de Nuevos Medicamentos que fueron aprobadas por la FDA entre 2018 y 2021, y a partir de ellas identificaron los ensayos pivotales, los criterios primarios de valoración, y si los ensayos clínicos alcanzaron los objetivos propuestos. Posteriormente, identificaron los medicamentos que no cumplieron al menos uno de los criterios de valoración pre-especificados y obtuvieron información sobre las características del medicamento, el estudio pivotal y los criterios de valoración. Posteriormente revisaron cómo la FDA justificaba la aprobación de ese producto en el paquete de aprobación, si se requería o se solicitaba un estudio posterior a la comercialización, y si el estudio post-comercialización incluía el criterio primario de valoración que no se había alcanzado en el estudio pivotal.

Entre 2018 y 2021, la FDA aprobó 210 fármacos nuevos, incluyendo 21 (10,0%) que no habían alcanzado los niveles pre-establecidos de eficacia para uno o más de los criterios primarios de valoración que se utilizaron en los estudios pivotales. Estos medicamentos fueron aprobados para 21 indicaciones clínicas únicas. De estos fármacos, 11 (52,4%) fueron los primeros de su clase, 10 (47,6%) recibieron la designación de huérfanos y 13 (61,9%) recibieron una revisión acelerada. Antes de su aprobación, se convocó un comité consultivo para 3 (14,3%) de los medicamentos.

En total, estas 21 aprobaciones se apoyaron en 56 ensayos pivotales, pero para 5 (23,8%) de ellas solo se contó con un único ensayo pivotal. Estos 56 ensayos incluían 74 variables principales de eficacia, 27 de las cuales (36,5%) no se alcanzaron; entre estas 27 variables, 13 (48,1%) eran resultados clínicos, 7 (25,9%) eran marcadores indirectos, 4 (14,8%) eran escalas clínicas y 3 (11,1%) eran variables combinadas. Cuatro autorizaciones de fármacos -naxitamab-gqgk para el neuroblastoma de alto riesgo refractario o recidivante, tazemetostat hidrobromuro para el sarcoma epiteloide, migalastat hidrocloruro para adultos con enfermedad de Fabry y asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante) para la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico- se basaron en un único estudio pivotal con resultados nulos para todos los criterios de valoración primarios que se incluyeron en los estudios pivotales.

La justificación más frecuente que dio la FDA para la aprobación de los 21 fármacos fue su éxito en al menos otro estudio pivotal (n = 13; 61,9%), resultados positivos en los criterios de valoración secundarios o exploratorios en el estudio pivotal (n = 10; 47,6%) y un análisis post hoc favorable (n = 7; 33,3%). Para 7 (33,3%) de los fármacos, la FDA exigió o solicitó estudios postcomercialización que abordaron el criterio primario de valoración que no se había alcanzado.

Los investigadores no pudieron analizar las solicitudes de nuevos fármacos retiradas o rechazadas, ya que esta información no es pública; y concluyeron que una mayor transparencia en la toma de decisiones de la FDA podría aumentar la confianza de médicos, pacientes y pagadores en los nuevos fármacos, así como mejorar su uso clínico.